• Neurofibromatozy to specyficzna grupa chorób, których główną cechą jest jednoczesne zajęcie układu nerwowego oraz skóry
• Najczęstszą postacią neurofibromatozy jest NF1, dawniej znana jako choroba von Recklinghausena. Ocenia się, że w Polsce jest około 11-13 tysięcy osób z NF1
• Do roku 2021 w przypadku neurofibromatozy, w tym nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych, nie istniało żadne specyficzne zarejestrowane leczenie, które byłoby skierowane bezpośrednio na przyczynę choroby
• Obecnie jedynym zarejestrowanym lekiem do leczenia neurofibromatozy jest selumetynib, zatwierdzony przez amerykańskie FDA i europejską EMA

Około 11-13 tysięcy osób z NF1 w Polsce

Luiza Jakubiak, Rynek Zdrowia: Czym charakteryzuje się neurofibromatoza i jakie są jej objawy?

Prof. dr hab. Jan Styczyński: Neurofibromatozy należą do grupy chorób określanych jako neurodermatozy tj. choroby nerwowo-skórne, dawniej fakomatozy. Jest to specyficzna grupą chorób, których główną cechą jest jednoczesne zajęcie układu nerwowego oraz skóry. U ich podłoża leżą skomplikowane genetyczne zaburzenia rozwojowe, które wpływają na nerwowy system nerwowy i mogą prowadzić do powstawania guzów nerwowych.

Istnieją trzy główne typy neurofibromatozy: neurofibromatoza typu 1 (NF1), neurofibromatoza typu 2 (NF2) i schwannomatoza.

NF1, dawniej znana jako choroba von Recklinghausena, jest najczęstszą postacią neurofibromatozy i jest spowodowana mutacją w genie NF1. Objawy NF1 mogą się różnić, ale najbardziej charakterystycznym objawem jest występowanie plam kawowych na skórze (hiperpigmentacji), które są ciemniejsze niż otaczające tkanki. Inne objawy mogą obejmować powstawanie miękkich guzków nerwowych na lub pod skórą (nerwiakowłókniaki), powiększenie nerwów obwodowych, skrzywienie kręgosłupa (skolioza), problemy ze wzrokiem, opóźnienia w rozwoju, zaburzenia neurologiczne, takie jak drgawki, trudności w uczeniu się i inne problemy zdrowotne.

Do rozpoznania NF1 konieczne jest stwierdzenie u danego pacjenta obecności minimum dwóch poniższych cech:

• ≥6 plam typu café au lait na skórze o średnicy ≥5 mm u osób przed okresem dojrzewania lub - ≥15 mm u pacjentów po okresie dojrzewania,
• piegowate nakrapianie okolic niedostępnych dla światła (pachy, pachwiny, wzgórek łonowy),
• ≥2 nerwiakowłókniaki proste lub ≥1 nerwiakowłókniak splotowaty o dowolnej lokalizacji,
• glejak drogi wzrokowej,
• ≥2 guzki Lischa w obrębie tęczówki jednego oka uwidocznione w badaniu lampą szczelinową,
• charakterystyczne nieprawidłowości kostne (m.in. dysplazje kości klinowej, stawy rzekome),
• krewny I stopnia w linii prostej chorujący na NF1.

NF2 jest rzadszym typem neurofibromatozy i jest spowodowana mutacją w genie NF2. Charakterystyczne objawy NF2 to powstawanie guzów nerwów słuchowych i innych guzów nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym. Objawy mogą obejmować utratę słuchu, szumy uszne, problemy równowagi, bóle głowy, trudności z chodzeniem i inne problemy neurologiczne.

Schwannomatoza jest najrzadszym typem neurofibromatozy. Charakteryzuje się powstawaniem wielu guzków nerwowych na nerwach obwodowych. Objawy schwannomatozy obejmują przewlekłe bóle, skurcze mięśni, osłabienie, drętwienie i inne objawy neurologiczne.

Jaka jest populacja pacjentów z neurofibromatozami?

Neurofibromatozy to stosunkowo rzadkie choroby. Mogą występować u osób w różnym wieku i pochodzeniu etnicznym. NF1 jest najczęstszym typem neurofibromatozy i występuje u około 1 na 3-4 tysiące osób na całym świecie. Jest to choroba o dziedziczeniu autosomalnym dominującym, co oznacza, że może być przekazywana z pokolenia na pokolenie. NF1 może występować u osób o różnym pochodzeniu etnicznym. Ocenia się, że w Polsce jest około 11-13 tysięcy osób z NF1.

NF2 jest rzadszą postacią neurofibromatozy. Szacuje się, że występuje u około 1 na 25-40 tysięcy osób. NF2 również ma dziedziczenie autosomalne dominujące. NF2 jest częstsza u osób pochodzenia kaukaskiego. Ocenia się, że w Polsce jest około 1 tysiąca osób z NF2.

Schwannomatoza jest najrzadszym typem neurofibromatozy. Szacuje się, że występuje u mniej niż 1 na 40 tysięcy osób. Dziedziczenie schwannomatozy jest bardziej skomplikowane niż w przypadku innych typów neurofibromatozy.

Poprawa, o której pacjenci dotychczas mogli jedynie pomarzyć

Jakie są rokowania w przypadku tych chorych?

Rokowanie w przypadku neurofibromatozy może się różnić w zależności od typu choroby oraz od indywidualnych cech pacjenta. Ogólnie rzecz biorąc, prognoza neurofibromatozy jest zmienna i zależy od nasilenia objawów oraz ewentualnych powikłań. Rokowanie w przypadku NF1 może być zróżnicowane. Większość osób z NF1 prowadzi relatywnie normalne życie i ma łagodne objawy, takie jak plamy kawowe na skórze. Jednak u niektórych pacjentów mogą wystąpić poważniejsze powikłania, takie jak nerwiakowłókniaki, skolioza, trudności w uczeniu się, zaburzenia wzroku i problemy neurologiczne.

NF2 ma bardziej złożone rokowanie. Guzy nerwów słuchowych są jednym z głównych objawów NF2 i mogą prowadzić do utraty słuchu i innych powikłań neurologicznych. Postęp choroby i rokowanie zależą od indywidualnych czynników, takich jak wzrost guzów i ich wpływ na narządy.

Rokowanie w przypadku schwannomatozy również może się różnić w zależności od nasilenia objawów i rozwoju guzów nerwowych. Choroba charakteryzuje się występowaniem wielu guzów nerwowych, które mogą powodować przewlekłe bóle i inne objawy.

Jakie mamy obecnie możliwości postępowania terapeutycznego?

Postępowanie terapeutyczne u pacjentów z neurofibromatozą zależy od typu choroby, objawów i powikłań, które występują u konkretnego pacjenta. Podstawą jest monitorowanie i opieka lekarska. Historycznie patrząc, dotychczas opieraliśmy się na leczeniu objawowym, chirurgicznym usuwaniu guzów, radioterapii, rehabilitacji i terapii wspomagającej. Niestety, w większości przypadków skuteczność tych metod była znikoma. Podejmowano też liczne próby z interferonem, imatynibem, lekami antyangiogennymi (talidomid, bewacizumab), leczeniu immunomodulującym (ewerolimus, inhibitorami punktów kontroli immunologicznej).

Natomiast w przypadkach nerwiakowłókniaków splotowatych jedynymi dostępnymi opcjami leczenia i postępowania są leczenie bólu i wycięcie chirurgiczne w celu usunięcia jak największej części. W przypadku progresji do nowotworów złośliwych leczenie obejmuje chemioterapię, radioterapię lub leczenie chirurgiczne, tak jak w leczeniu onkologicznym.

Nową opcją stały się inhibitory kinaz. Najpierw imatynib i sorafenib, które okazały się rzadko skuteczne, a potem pojawiły się inhibitory MEK, takie jak selumetynib i trametynib. MEK to kinaza serynowo-tyrozynowo-treoninowa. Najlepsze efekty uzyskano z selumetynibem, który dał bardzo dobre wyniki w przeprowadzonych badaniach klinicznych u dzieci, a kilka następnych badań jest prowadzonych. Wyniki tych badań były bardzo dobre. U 70 procent pacjentów nastąpiła poprawa co najmniej częściowa, czyli istotna redukcja wielkości nerwiakowłókniaka, u większości zahamowanie postępu choroby. Tylko u mniej niż 10 procent pacjentów lek nie działał.  Aż u 90 procent pacjentów lek okazał się być skuteczny. Selumetynib to wygodna forma doustnego leczenia, z planową wizytą u lekarza raz na miesiąc. Lek ma korzystny profil bezpieczeństwa.

Czy te nowoczesne leki są już zarejestrowane i dostępne dla pacjentów z neurofibromatozą?

Do roku 2021 w przypadku neurofibromatozy, w tym nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych, nie istniało żadne specyficzne zarejestrowane leczenie, które byłoby skierowane bezpośrednio na przyczynę choroby. Opcją była chemioterapia lub leczenie celowane, o których wspomniałem, jednak przeszkodą jest ograniczona skuteczność. Sytuacja zmieniła się dwa lata temu. Obecnie jedynym zarejestrowanym lekiem do leczenia neurofibromatozy jest selumetynib, zatwierdzony przez amerykańskie FDA i europejską EMA w 2021 roku. Lek przeznaczony jest do leczenia objawowych, nieoperacyjnych nerwiakowłókniaków splotowatych u dzieci i młodzieży w wieku 3 lat i starszych z NF1.

Co na temat leczenia choroby mówią wytyczne europejskie i światowe?

Według mojej wiedzy, nie ma jeszcze żadnych rekomendacji międzynarodowych dotyczących leczenia selumetynibem pacjentów z nerwiakowłókniakami splotowatymi w przebiegu neurofibromatozy.

W ubiegłym roku zespół kierowany przez prof. Piotra Rutkowskiego opublikował zalecenia dla pacjentów ze złośliwym nowotworem osłonek nerwów obwodowych (MPNST) i tam pojawia się informacja o selumetynibie. Nasze Ministerstwo Zdrowia w roku 2022 roku uznało selumetynib za jeden z 10 najbardziej innowacyjnych leków. Agencja Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji w roku 2022 wydała opinię pozytywną, aczkolwiek z dozą niepewności, gdyż ciągle jest mało dowodów naukowych. Mówimy jednak o chorobie, dla której dotychczas nie było żadnego skutecznego leczenia. Pojawił się lek, który pomaga zdecydowanej większości pacjentów.

Dla każdego z tych pacjentów jest to kosmiczna poprawa, o której dotychczas mogli jedynie pomarzyć.

Prof. dr hab. Jan Styczyński, konsultant krajowy w dziedzinie onkologii i hematologii dziecięcej, kierownik Kliniki Pediatrii, Hematologii i Onkologii Szpitala Uniwersyteckiego nr 1 im. A. Jurasza Collegium Medicum w Bydgoszczy

Materiał chroniony prawem autorskim - zasady przedruków określa regulamin.

• JAN STYCZYŃSKI