Dystrofia mięśniowa Duchenne’a: i tu potrzebne inne podejście do refundacji leków sierocych

Autor: Piotr Wróbel • Źródło: Rynek Zdrowia14 czerwca 2021 11:40

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD), ciężka choroba rzadka, mogłaby być leczona skuteczniej przy zastosowaniu atalurenu, należącego do tzw. leków sierocych, nie jest on jednak refundowany.

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD), ciężka choroba rzadka, mogłaby być leczona przy zastosowaniu atalurenu, należącego do tzw. leków sierocych, nie jest on jednak refundowany. Fot. Shutterstock
  • Coraz częściej w tej chorobie udaje się znacząco przekroczyć granicę 30. i 40. roku życia
  • - Możliwe, że te obserwacje byłyby jeszcze bardziej korzystne, gdyby szerzej stosowano leki wpływające bezpośrednio na przyczynę choroby, czyli mutację genetyczną - mówi dr hab. med. Anna Potulska-Chromik
  • Lek ataluren nie jest dostępny dla chorych w ramach refundacji. To jeden z tzw. leków sierocych, wobec których nadal nie wypracowano optymalnych kryteriów oceny
  • Zdaniem Michała Jachimowicza, aby chorych z chorobami rzadkimi potraktować sprawiedliwie, należy zastosować zmodyfikowany zestaw zasad, według których system opieki zdrowotnej się nimi zajmie

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a (DMD) jest chorobą rzadką, (występuje raz na ok. 3500-6000 urodzeń chłopców) uwarunkowaną genetycznie, wynikającą z mutacji w genie kodującym dystrofinę na chromosomie X; białko to jest niezbędne do prawidłowego funkcjonowania mięśni. Choroba dotyczy przede wszystkim chłopców, gdyż posiadają jeden chromosom X (XY). Dziewczynki, ponieważ z racji płci mają dwa chromosomy X (XX), nawet jeśli jeden z nich jest uszkodzony, mogą być nosicielkami choroby, natomiast chorują niezwykle rzadko.

Początek objawów u większości pacjentów jest obserwowany pomiędzy 3. a 5. rokiem życia. Przejawiają się one zaburzeniami chodu (tzw. chód z kołysaniem bioder).

- Pierwsze objawy choroby głównie dotyczą mięśni proksymalnych kończyn dolnych, czyli mięśni ud i stąd trudności przy wchodzeniu po schodach, i wstawaniu z pozycji siedzącej. W następstwie choroby dochodzi z czasem do utraty funkcji chodu, co najczęściej ma miejsce pomiędzy 10. a 12. rokiem życia i zmusza chorych do poruszaniu się na wózku inwalidzkim - wyjaśnia dr hab.med. Anna Potulska-Chromik z Kliniki Neurologii Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

Choroba odbiera zdolność chodzenia

Dystrofia mięśniowa Duchenne’a bywa rozpoznawana z opóźnieniem, nawet ok. 7-8. r.ż. - W chorobie pojawia się charakterystyczne, aczkolwiek nieswoiste odchylenie w parametrach biochemicznych krwi pod postacią podwyższonego poziomu enzymu mięśniowego znanego jako kinaza kreatynowa i a także transaminaz AST, ALT znanych przede wszystkim jako enzymy wątrobowe.

- Te odchylenia w badaniach krwi są widoczne także u jeszcze "bezobjawowych" chłopców. Wykonanie tego prostego i taniego badania laboratoryjnego tj. oznaczenie CK u chłopca, nawet z niewielkimi lub wątpliwymi zaburzeniami ruchowymi, pozwala na stwierdzenie bardzo wysokiego poziomu tego enzymu (od 10 do kilkudziesięciu razy powyżej górnej granicy normy). Ten wynik dość jednoznacznie sugeruje rozpoczęcie diagnostyki w kierunku dystrofii mięśniowej, z których najczęstszą u chłopców jest dystrofia mięśniowa Duchenne’a - zaznacza ekspertka.

Choroba uszkadza także z czasem mięśnie kończyn górnych (niedowład rozpoczyna się od ramion, dochodzi do trudności z podniesieniem rąk) i mięśnie przykręgosłupowe (stąd narastająca lordoza i skolioza). Z reguły pod koniec pierwszej dekady życia u większości pacjentów pojawiają się zaburzenia ze strony mięśnia sercowego - kardiomiopatia.

Ze względu na postępujące osłabienie mięśni oddechowych, w drugiej dekadzie życia może dochodzić do narastania przewlekłej niewydolności oddechowej.

Ten lek tworzy „most” nad defektem genetycznym

Wczesne rozpoznanie jest niezwykle istotne, gdyż umożliwia włącznie leczenia spowalniającego postęp choroby, w tym opóźniającego utratę funkcji chodu - średnio o około 1,5 roku do 2 lat. Opóźnia ono też narastanie kardiomiopatii i stosowanie nieinwazyjnej wentylacji z powodu niewydolności oddechowej.

- Lekami spowalniającymi przebieg choroby, którymi dysponujemy i które są zalecane w standardzie leczenia są sterydy - mówi dr hab. med. Anna Potulska-Chromik. Jak dodaje, dzięki standardom leczenia (sterydy, włączanie nieinwazyjnej wentylacji, rehabilitacji) chorzy z dystrofią mięśniową Duchenne’a żyją zdecydowanie dłużej, prawdopodobnie od 15 do 20 lat dłużej niż dwie dekady temu. Coraz częściej w tej chorobie udaje się znacząco przekroczyć granicę 30. i 40. roku życia.

- Możliwe, że te obserwacje byłyby jeszcze bardziej korzystne, gdyby szerzej stosowano leki nowej generacji, wpływające bezpośrednio na przyczynę choroby, czyli mutację genetyczną. Jednym z niewielu takich leków zarejestrowanych w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne’a (DMD) jest ataluren - zaznacza dr hab. med. Anna Potulska-Chromik.

- W genie kodującym dystrofinę pojawiają się różne mutacje prowadzące do DMD. Mutacje nonsensowne stanowią około 10-15% wszystkich mutacji dystrofiny i w nich ma zastosowanie leczenie atalurenem. Mechanizm działania tego leku - ujmując rzecz w dużym skrócie - polega na tym, że tworzy on „most” nad błędem genetycznym i powoduje, iż produkcja dystrofiny jest zachowana, co zdecydowanie poprawia rokowanie pacjentów - mówi ekspertka.

Jak podkreśla, na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych wiemy, że ten lek pozwala na wzrost produkcji dystrofiny, co spowolnia postęp choroby.

Co o atalurenie mówią badania

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania atalurenu oceniano w kilku randomizowanych badaniach dotyczących DMD prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z grupą kontrolną przyjmującą placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym oceny skuteczności w badaniach była m.in. zmiana odległości przebytej podczas sześciominutowego testu chodzenia (ang. 6-minute walk distance, 6MWD) w 48 tygodniu.

W badaniu (Tian et al. 2018a) oceniono 174 pacjentów płci męskiej w wieku od 5 do 20 lat, w innym (Study of Ataluren in ≥2 to <5 year-old males with nmDMD, study 030) -14 dzieci w wieku od 2 do 5 lat.

W pierwszym z wymienionych badań analiza post hoc wykazała skrócenie odległości 6MWD u pacjentów przyjmujących ataluren - średnio o 12,9 metra, a u pacjentów przyjmujących placebo - średnio o 44,1 metra. Tym samym - jak podano we wnioskach z badania przytoczonych w ulotce leku - średnia zmiana wyników 6MWD w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była o 31,3 metra korzystniejsza u pacjentów przyjmujących ataluren niż w grupie otrzymującej placebo (p=0,056).

W drugim z przywołanych wyżej badań średnia zmiana wyników testów sprawnościowych na czas w 48. tygodniu badania w stosunku do wartości wyjściowych była korzystniejsza w grupie leczonej atalurenem niż otrzymującej placebo pod względem: czasu przebiegnięcia/przejścia 10 metrów (wyniki lepsze o 1,2 sekundy, p=0,117), czasu wejścia po schodach o 4 stopnie (wyniki lepsze o 1,8 sekundy, p=0,058) oraz czasu zejścia po schodach o 4 stopnie (wyniki lepsze o 1,8 sekundy, p=0,012).

Pewne światło na skuteczność leku rzuca też prowadzony w Europie rejestr STRIDE, do którego zgłaszani są pacjenci otrzymujący ataluren. - Na podstawie tych wstępnych wyników można powiedzieć, że im wcześniej zastosujemy to leczenie, tym prawdopodobne korzyści ze stosowania atalurenu byłyby większe i takie dane też  się pojawiają - dodaje dr hab. med. Potulska-Chromik.

Ataluren - lek sierocy w chorobie rzadkiej

Jak ocenia Michał Jachimowicz, ekspert w dziedzinie ekonomiki ochrony zdrowia, MAHTA Sp. z o.o., współautor analizy ekonomicznej „Ataluren w leczeniu dystrofii mięśniowej Duchenne’a warunkowanej przez mutację nonsensowną w genie dystrofiny u chorych chodzących w wieku od 2 lat”, ataluren jest lekiem, który istotnie opóźnia postęp choroby.

- Klinicznie najbardziej widocznym efektem jest wydłużenie czasu, w którym dotknięty chorobą chłopiec może samodzielnie chodzić. To pozwala na wydłużenie okresu, w jakim cały organizm rozwija się bardziej prawidłowo, zanim dziecko będzie zmuszone do korzystania z wózka inwalidzkiego. Dziś, na podstawie danych z rejestru medycznego możemy powiedzieć, że ten dodatkowy czas, w którym chory chłopiec samodzielnie chodzi, to co najmniej cztery i pół roku - stwierdza ekspert.

Podmiot odpowiedzialny od 6 lat stara się, po przedstawieniu analiz HTA (Health Technology Assessment, HTA; ocena technologii medycznych), o możliwość finansowania stosowania tej technologii lekowej ze środków publicznych. Dotychczasowe rekomendacje Prezesa AOTMiT dla refundacji atalurenu są negatywne. Lek nie jest zatem dostępny dla chorych w ramach refundacji.

Opłacalność leczenia w chorobie rzadkiej - czy to właściwy miernik?

Michał Jachimowicz uważa, że problem tkwi w formalistycznym podejściu do oceny badań klinicznych, które dla leku stosowanego w chorobie rzadkiej mają swoje ograniczenia.

- Jak wszyscy wiemy, bo to podstawowa wiedza na temat statystyki, żeby można było określić coś w sposób pewny, trzeba zaobserwować odpowiednio dużą liczbę przypadków. Z reguły w badaniach klinicznych, które klasycznie uznaje się za wiarygodne, udział bierze kilkaset osób. W chorobie powszechnej zrekrutowanie takiej liczby chorych do badania nie stanowi większego problemu. Tymczasem w chorobie rzadkiej jest zgoła inaczej. Często w danym czasie w całym kraju żyje z taką chorobą kilkanaście osób. A nawet jeśli więcej, to często z wielu innych powodów nie można ich wszystkich włączyć do badania klinicznego - tłumaczy.

- W Polsce tego rodzaju analizę dla leków stosowanych w chorobach rzadkich wykonuje się z powodów formalnych, bo wymagają jej przepisy. W wielu innych krajach Europy takiej analizy nie wymaga się w ogóle lub też jeśli jest ona wymagana, to z reguły dla leków sierocych stosuje się dodatkowe mierniki. Wynika to stąd, że pacjentów cierpiących na choroby rzadkie jest zbyt niewielu, by po pierwsze - jednoznacznie określić efekt kliniczny, a po drugie - by koszt jednostkowy leczenia był tak niski, jak w którejkolwiek chorobie powszechnej - podaje argumenty.

Potrzebna analiza wielokryterialna leków sierocych

Zdaniem Michała Jachimowicza, aby chorych z chorobami rzadkimi potraktować sprawiedliwie, należy zastosować dla nich nieco inny, zmodyfikowany zestaw zasad, według których system opieki zdrowotnej się nimi zajmie, w tym zasady odbiegające od stosowanej obecnie oceny efektywności kosztowej. - A zestaw zasad należy uzgodnić z przedstawicielami polskiego społeczeństwa. Polacy powinni się wypowiedzieć, jak chcą, by system traktował ich, gdy sami, bądź ich rodziny zapadną na chorobę rzadką - mówi ekspert.

Dodaje: - Taką ścieżką jest na przykład wskazana w Polityce Lekowej Państwa analiza decyzyjna wielokryterialna, do której to właśnie zestaw kryteriów i ich wagi w ostatecznej ocenie powinny określić osoby znające temat. Czy będzie to przede wszystkim skuteczność kliniczna, czy będzie to także jakość życia pacjenta i członków jego rodziny, którzy się nim opiekują, czy będzie to koszt terapii - trzeba to właśnie określić. Czy też bardziej precyzyjnie - na ile sam koszt terapii w chorobie rzadkiej jest ważny, gdy wiadomo, że z natury rzeczy nie jest to koszt niski w porównaniu z leczeniem choroby powszechnej.

Według Michała Jachimowicza zasadniczy problem polega na tym, że dziś stosowane podejście stawia koszt na pierwszym miejscu, niejako a priori wskazując, że dana terapia do refundacji nie trafi.

- Co jest podejściem dalekim od HTA (a warto zaznaczyć, że ocenę technologii medycznych Polska rozwinęła na wysokim poziomie i bez wątpienia jesteśmy tu w czołówce światowej) i jednocześnie dyskryminującym chorych z chorobami rzadkimi. Analiza decyzyjna wielokryterialna, jako zamiennik dla analizy efektywności kosztowej, lub jako jej uzupełnienie, mogłaby być częścią oceny leku w procesie decyzyjnym dotyczącym refundacji - podsumowuje ekspert.

Podaj imię Wpisz komentarz
Dodając komentarz, oświadczasz, że akceptujesz regulamin forum