Geny czynnika VIII i IX zlokalizowane są na chromosomie X, z tego powodu chorują na ogół mężczyźni. Wyjątkowo rzadko hemofilia A lub B rozwija się u kobiet: jeśli obydwa geny są defektywne; jeśli jest tylko jeden chromosom X (np. w zespole Turnera) lub jeśli normalny chromosom jest skrajnie nieaktywny (np. z powodu lyonizacji). Opisano wiele różnych mutacji w genie czynnika VIII.

Chociaż większość pacjentów z hemofilią ma chorobę w rodzinie, to jednak w około 1/3 przypadków mutacja pojawia się spontanicznie. Objawy kliniczne hemofilii zależą od stopnia niedoboru czynnika krzepnięcia.

Najcięższa manifestacja kliniczna
choroby występuje przy poziomie niedoborowych czynników krzepnięcia poniżej 1 %, umiarkowane objawy skazy pojawiają się w postaci umiarkowanej (poziom cz. VIII lub IX pomiędzy 1 a 5%), łagodnie przebiega skaza z poziomami czynników krzepnięcia powyżej 5%.

Najwyższy koszt leczenia hemofilii generowany jest przez pacjentów z postacią ciężką. Hemofilię A i B rozpoznać można już po urodzeniu, chociaż z reguły nie obserwuje się jej objawów przez pierwszych kilka tygodni lub nawet kilka miesięcy. Pacjenci z postacią umiarkowaną i łagodną mogą nie mieć żadnych krwawień dopóki nie dojdzie u nich do poważnego zranienia, urazu lub zabiegu chirurgicznego.

Pacjenci z postacią ciężką na ogół miewają pierwsze krwawienia w wieku od 1 do 2 lat, kiedy nasila się aktywność fizyczna. Powtarzające się wylewy do stawów stanowią klasyczny objaw ciężkiej hemofilii, prowadząc do rozwoju artropatii hemofilowej i inwalidztwa pacjentów. Najczęściej nawracające wylewy dotyczą dużych stawów: kolan, łokci i stawów skokowych.

Deformacja stawów spowodowana przewlekłą artropatią hemofilową jest bardzo trudna do leczenia. Z czasem prowadzi do choroby degeneracyjnej stawów, osteoartrozy i tworzenia wyrośli kostnych. Niezbędne są wtedy skomplikowane zabiegi chirurgiczne polepszające jakość życia.

Z powodu przewlekłego zapalenia błony maziowej stawów dochodzi do kumulacji płynu w przestrzeni stawowej, przerostu błony maziowej ale również do zaników mięśniowych. Uszkodzenie dużych stawów może być bardzo problematyczne, chociażby destrukcja stawu łokciowego może być przyczyną ucisku nerwu łokciowego i neurologicznych komplikacji.

Krwiaki u pacjentów z hemofilia stanowią również duży problem. Na ogół pojawiają się po niewielkich urazach, ale mogą powodować ucisk na naczynia, nerwy i inne organy.

Próby leczenia hemofilii w przeszłości
stanowiły nie lada wyzwanie i nie zawsze były skuteczne, ale zawsze niosły ze sobą jakieś ryzyko. Początkowo do leczenia używano plazmę, następnie krioprecypitat a późnej oczyszczone mniej lub bardziej czynniki krzepnięcia. W latach 80-tych, kiedy odkryty został wirus HIV i HCV okazało się, że w USA ponad 90% pacjentów z hemofilią zakaziło się wirusem HCV i ponad 55% wirusem HIV.

Problem zakażania się pacjentów wirusami przenoszonymi droga krwi wymusił rozwój nowych technik oczyszczania preparatów, które miały zredukować ryzyko infekcji. W latach 90-tych ryzyko zakażeń wirusami HCV i HIV zostało w zasadzie wyeliminowane poprzez wprowadzenie procedur inaktywacji wirusów metodą pasteryzacji i solvent-detergent.

Rozwój inhibitorów u pacjentów z hemofilią stanowi powikłanie leczenia. Inhibitor jest przeciwciałem skierowanym do czynnika VIII lub IX, które uniemożliwia właściwe leczenie pacjenta. Inhibitory powstają u 25-30% chorych z hemofilią A i około 1-6% chorych z hemofilią B. Pojawiający się inhibitor powoduje, że leczenie pacjenta czynnikami krzepnięcia jest nieefektywne. Inhibitory najczęściej rozwijają się u pacjentów z najcięższą postacią choroby.

Największe ryzyko powstania inhibitora dotyczy pierwszych podań leku u pacjentów najmłodszych. Afroamerykanie i Latynosi częściej rozwijają inhibitor w porównaniu z pacjentami rasy kaukaskiej. Różnorodność typu inhibitora i jego miana uzależnione są od heterogenności mutacji genu, szczególnie w hemofilii A.

Genetyczne różnice układu odpornościowego pacjentów poza rodzajem mutacji genu czynnika VIII mogą predysponować do wytworzenia inhibitora. Nadal pozostaje kontrowersyjne stwierdzenie, że rodzaj stosowanego czynnika krzepnięcia może mieć wpływ na wytworzenie inhibitora. Obecnie trwają badania kliniczne, które będą w stanie określić w przyszłości zależność lub nie inhibitora od rodzaju stosowanego czynnika krzepnięcia (badanie SIPPET).

Chorzy w wieku podeszłym
W związku z rozwojem opieki nad chorymi z hemofilią wzrasta liczba chorych w wieku podeszłym. Powoduje to powstanie problemów zdrowotnych charakterystycznych dla dla zdrowej populacji w wieku starszym. Najbardziej charakterystyczne to przewlekłe HCV, nadciśnienie, HIV, przewlekłe artropatie i otyłość. Jednym z najcięższych powikłań zakażeń wirusowych przenoszonych drogą krwi jest u chorych z hemofilią HCV, często razem z HIV.

W porównaniu ze zdrową populacją pacjenci chorzy na hemofilię są 50 razy bardziej narażeni na śmierć z powodu niewydolności nerek. Obecnie ocena jakości życia chorych z hemofilią wydaje się być wysoka, zdecydowanie wyższa jest w krajach rozwiniętych, gdzie od wielu lat prowadzona jest profilaktyka krwawień. Diagnoza i postępowanie w hemofilii stanowi jedną całość. Leczenie profilaktyczne zapobiega powstawaniu wylewów umożliwiając chorym normalne funkcjonowanie.

Właściwe leczenie tej grupy chorych wymaga istnienia wyspecjalizowanych ośrodków leczenia hemofilii, dysponujących zespołem specjalistów obejmujących min. innymi hematologa, stomatologa, psychologa, ortopedę, fizjoterapeutę, wykwalifikowaną pielęgniarkę i innych. Pacjent z hemofilią wymaga przez całe życie dostępu do wyspecjalizowanych centrów leczenia hemofilii.

Koszty leczenia
Ogromnym wyzwaniem jest sprostanie kosztom leczenia hemofilii, które są bardzo wysokie, szczególnie jeśli dojdzie do powikłania leczenia inhibitorem. Aktualnie klasyczne leczenie chorych na hemofilię A i B polega na stosowaniu terapii substytucyjnej czynnikami krzepnięcia. Standardem jest rozpoczynanie leczenia profilaktycznego we wczesnym dzieciństwie, o umożliwia maksymalną ochronę stawów.

Wadą profilaktyki jest konieczność częstego podawania leku dożylnie, średnio 2-3 razy w tygodniu lub częściej, jeśli pojawiają się wylewy. Relatywnie krótki czas półtrwania czynnika VIII i IX wymusza częste podawanie leku. Z tego powodu większość chorych dorosłych rezygnuje z profilaktyki na rzecz podawania czynników krzepnięcia „on demand”, czyli do leczenia wylewów. U dzieci konieczne bywa stosowanie centralnego dostępu żylnego do podawania czynników krzepnięcia, co również bywa uciążliwe.

Dotychczas nie opisano przeniesienia zakażeń wzw ani HIV podczas stosowania czynników rekombinowanych, aczkolwiek nie można ich wykluczyć, szczególnie w przypadku czynników, do produkcji których używana jest ludzka albumina lub inne białka.

Nowe terapie
W hemofilii A w ciągu ostatnich lat wprowadzono do użytku wiele nowych produktów. W 2013 r FDA zarejestrowało turoctokog alfa do leczenia i profilaktyki krwawień w hemofilii A. Zgodę wydano w oparciu o przeprowadzone badanie guardian, w którym wzięło udział 210 pacjentów, badanie udowodniło skuteczność i bezpieczeństwo leku, nie doszło do powstania inhibitor u żadnego z pacjentów.

Turoctocog alfa jest czynnikiem VIII ze skróconą domeną B, co prawdopodobnie wiąże się ze zmniejszoną jego immunogennością. W 2014 r zarejestrowany został czynnik VIII – białko fuzyjne rFVIIIFc, czynnik o wydłużonym T1/2, na razie o 1,5 x , ale dzięki temu możliwe jest rzadsze stosowanie go co z reguły redukuje to konieczność podań leku z 3 do 2 w tygodniu.

Do leczenia hemofilii B w roku 2013 FDA dopuściła rekombinowany czynnik IX, w marcu 2014 r. rekombinowany cz. IX, białko fuzyjne rFIXFc zostało zarejestrowane do leczenia chorych z hemofilią B, lek którego T1/2 jest średnio 3 x dłuższy aniżeli czynniki osoczopochodne i czynnik rekombinowany. Dzięki wydłużeniu T1/2 lek ten można podawać w odstępach 12,5 dniowych, ponadto jednorazowe podanie leku wystarcza zazwyczaj do opanowania krwawienia, a żaden z pacjentów biorących udział w badaniu nie wytworzył inhibitora.

Wytworzenie inhibitorów w trakcie leczenia hemofilii stanowi najważniejsze powikłanie leczenia. Dotychczasowe leczenie staje się nieskuteczne a pacjent jest narażony na ryzyko wystąpienia krwawień zagrażających życiu. W 2013 r FDA zaaprobowało FEIBA do prowadzenia profilaktyki krwawień u chorych z hemofilią A powikłaną inhibitorem. Innym lekiem omijającym stosowanym do leczenia krwawień u chorych z inhibitorem jest rVIIa (Novo Seven).

Terapia przyszłości w hemofilii to leczenie genowe, które nadal jest jeszcze nieskuteczne w hemofilii A, ale wydaje się, że da dobre wyniki w hemofilii B.

Więcej: www.hematoonkologia.pl

• HEMOFILIA