Remisja w RZS: czy i kiedy można odstawić leczenie biologiczne?

Autor: PW/Rynek Zdrowia • • 19 maja 2014 16:12

Z rekomendacji EULAR 2013 wynika, że można podjąć próbę zmniejszenia dawki bądź odstawienia leku biologicznego w przypadku remisji w reumatoidalnym zapaleniu stawów (RZS) utrzymującej się ponad 6 miesięcy. - Nie ma jednak żadnej rekomendacji odpowiadającej na pytanie: kiedy zmniejszyć podawanie leku, a kiedy go odstawić - zauważa prof. Anna Filipowicz-Sosnowska, przewodnicząca Zespołu Koordynacyjnego ds. Leczenia Biologicznego w Chorobach Reumatycznych.

Na świecie zaznacza się tendencja do badań nad remisją wolną od leków biologicznych. Naukowcy stawiają pytanie, jakie są czynniki przemawiające za tym, by po uzyskaniu remisji/niskiej aktywności choroby zrezygnować z podawania takiego leku.

Te badania są prowadzone głównie ze względu na świadomość ryzyka wzrostu działań niepożądanych przy długotrwałym stosowaniu leków biologicznych. - Ryzyko jest udokumentowane i rośnie wraz z upływem czasu. Nie wiemy czy nie zmieniamy tolerancji immunologicznej przy długotrwałym stosowaniu leków biologicznych - przekazała profesor*.

Jak zaznaczyła, zainteresowanie badaniami determinuje też czynnik farmakoekonomiczny - cena leku powoduje, że terapie biologiczne są kosztowne. W takich terapiach znaczenia nabiera też decyzja pacjenta, który - w przypadku chorób przewlekłych - zadaje pytanie, jak długo będzie musiał przyjmować leki.

Argumenty za i przeciw

Znane są też czynniki przemawiające przeciw przerwaniu podawania/zmniejszeniu dawki leków biologicznych po uzyskaniu remisji/niskiej aktywności choroby. Jak zauważyła prof. Anna Filipowicz-Sosnowska, istnieją kontrowersje wokół definicji remisji. Dotyczy to sytuacji, gdy badania USG i MRI wykazują u części chorych utrzymującą się subkliniczną aktywność choroby, choć pacjent czyje się dobrze.

Obserwuje się też wysoką częstość nawrotów choroby po przerwaniu leczenia lekami biologicznymi. Pewnym argumentem przeciwko odstawieniu leków biologicznych jest udokumentowane zmniejszenie ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych (szczególnie przy stosowaniu inhibitorów TNF).

Jedno z pierwszych badań ukierunkowanych na ocenę utrzymywania się remisji wolnej od leków biologicznych (opublikowane w 2010 r.) dotyczyło chorych leczonych inhibitorami TNF - infliksymabem, etanerceptem i adalimumabem. Do badania włączono 47 chorych; podzielono tę grupę na pacjentów z wczesnym RZS (do 8 miesięcy) i późnym. Utrzymywanie się remisji badano po 2 latach. We wczesnym RZS remisja utrzymywała się u 59 proc. pacjentów; w późnym - u 15 proc. Wyniki badania przemawiają zatem za dłuższym utrzymywaniem się remisji we wczesnym RZS.

Uzyskano remisję i...

W badaniu BEST (IV ramię badania, wyniki opublikowane w 2011 r.) po przerwaniu leczenia obserwowano chorych z wczesnym RZS. Spośród 120 chorych od początku leczonych infliksymabem i metotreksatem przez 6 miesięcy remisję albo niską aktywność choroby uzyskało 75 proc. pacjentów. Po 6 miesiącach przerwano stosowanie infliksymabu.

Po 2 latach badano jak duża jest częstość utrzymującej się remisji lub niskiej aktywności choroby - taki stan stwierdzono u 62 proc. pacjentów. Nie stwierdzono też u nich progresji zmian radiologicznych. Nadal obserwowano tę grupę. U 48 proc. pacjentów choroba powróciła, ale w tej samej grupie jeszcze po 5 latach 52 proc. chorych miało utrzymującą się remisję.- Zatem badanie pokazało, że długotrwałe utrzymywanie remisji wolnej od leków biologicznych jest możliwe - tłumaczyła prof. Sosnowska.

Z kolei w randomizowanym badaniu OPTIMA obserwowano dużą grupę chorych z wczesnym RZS, u których zaprzestano leczenia adalimumabem po 26 tygodniach. W grupie badanych, którzy wcześniej otrzymywali adalimumab i metotreksat w 87 tygodniu obserwacji remisja albo niska aktywność choroby utrzymywała się u 86 proc. W grupie, która przyjmowała metotreksat i placebo - remisja utrzymywała się 65 proc. badanych.

Wynik uzyskany wśród uczestników w drugiej grupie pokazał, że zadziałał metotreksat w wysokiej dawce, ale udowodnił też większą szansę na utrzymanie remisji w przypadku kojarzenia leczenia biologicznego z podawaniem metotreksatu.

Natomiast w badaniu PRESERVE chorym z zaawansowanym RZS podawano etanercpet wraz metotreksatem. Pacjentów, którzy uzyskali cel leczenia podzielono na 3 podgrupy (po ok. 200 pacjentów), zmniejszono dawkę etanerceptu lub przerwano prowadzone nim leczenie. Pacjentom podawano metotreksat i etanercept - w dawce 50 mg/tydz. lub 25 mg/tydz. lub metotreksat z placebo. Okazało się, że stosowanie dawki 50 mg/tydz. i 25 mg/tydz. dało niemal taki sam efekt. W przypadku stosowania metotreksatu wraz placebo remisja utrzymywała się rzadziej.

W badaniu ORION analizowano utrzymywanię się niskiej aktywności choroby po zaprzestaniu leczenia abataceptem u chorych (51 pacjentów) z RZS po uzyskaniu remisji. Zaprzestano leczenia po osiągnięciu u pacjentów wskaźnika DAS28 < 2,6 - w jednej grupie, w drugiej - kontynuowano leczenie. Niska aktywność choroby utrzymywała się w 52 tygodniu u 41,2 proc. pacjentów w I grupie; w II grupie - u 64,4 proc. Co ciekawe, jednocześnie w I grupie u 14 proc. pacjentów obserwowano postęp choroby w obrazie RTG; w II grupie - brak było takich niepokojących zmian w obrazie RTG.

Kiedy łatwiej o utrzymanie remisji

W przytoczonych powyżej badaniach starano się znaleźć odpowiedź na pytanie jak długo jest możliwe utrzymanie remisji lub niskiej aktywności choroby po odstawieniu leków biologicznych w zależności od zaawansowania choroby. - Wyniki badań klinicznych dowodzą, że chorzy z wczesnym RZS nieleczeni uprzednio metotreksatem mogą osiągać remisję wolną od leków biologicznych, bez progresji strukturalnej i funkcjonalnej, utrzymującą się od kilku miesięcy do kilku lat po leczeniu skojarzonym inhibitorami TNF i metotreksatem - zaznacza prof. Anna Filipowicz-Sosnowska.

Dodaje: - Chorzy z zaawansowanym RZS po niepowodzeniu leczenia metotreksatem mogą uzyskać remisję wolną od leków biologicznych utrzymującą się od kilku do kilkunastu miesięcy w określonych populacjach pacjentów, które jak dotąd pozostają niezdefiniowane.

Prowadząc badania kliniczne nad utrzymywaniem się remisji stawiano także  istotne pytanie: Czy czas trwania choroby u chorych z RZS ma wpływ na częstość i czas utrzymywania się remisji wolnej od leku biologicznego?

Z badań prowadzonych u pacjentów z wczesnym RZS - trwającym do 3 lat przed podjęciem leczenia biologicznego (badanie BEST, OPTIMA), wynika, że częstość remisji dochodzi u nich do 65 proc. i utrzymuje się ona około 2 lata. Natomiast w zaawansowanym RZS - trwającym 5 lat (wnioski m.in. na podstawie badań PRESERVE, ORION, HONOR, DREAM), częstość uzyskiwanej remisji u pacjentów to ok. 33 proc. Remisja utrzymuje się u nich od 4 miesięcy do 1 roku, średnio 6 miesięcy. Zatem przerwanie leczenia prowadzi do lepszych efektów u chorych z wczesnym RZS.

Remisja a mechanizm działania leku

Naukowcy stawiali też pytanie: Czy mechanizm działania leku biologicznego może wpłynąć na częstość i czas utrzymywania się remisji wolnej od leku biologicznego?

Z badań wynika, że w przypadku zastosowania inhibitorów TNF - przeciwciała monoklonalne, częstość utrzymującej się remisji przy DAS <2,6 to około 60 proc., a średni czas utrzymywania się remisji - 2,5 roku (wnioski z badania BEST, OPTIMA, HONOR). Przy zastosowaniu innych inhibitorów TNF - o innym mechanizmie działania, częstość utrzymywania się remisji dotyczy około 30 proc. chorych, i taki stan trwa ok. 1 roku (wnioski na podstawie badanie PRESERVE, CERTAIN).

Podanie inhibitorów interleukiny 6 - podobnie jak inhibitorów TNF o innym mechanizmie działania - daje efekt utrzymującej się remisji u 35 proc. pacjentów, która trwa średnio 1 rok (badanie DREAM). Lek biologiczny o jeszcze innym mechanizmie działania niż wyżej wymienione - abatacept pozwala uzyskać 40 proc. remisji, utrzymujących się ok. 1 rok (wnioski na podstawie badania ORION).

Konieczne dalsze badania

Jak wskazuje prof. Anna Filipowicz-Sosnowska, konieczne są przyszłościowe badania pozwalające na ustalenie czy przerwanie leczenia może być rozważane po uzyskaniu remisji DAS28<2,6, czy już przy osiągnięciu niskiej aktywności choroby, czyli również u chorych z DAS28 2,6-3,2.

Specjaliści prowadzący leczenie biologiczne oczekują też odpowiedzi na pytanie czy uzyskanie niskiej aktywności choroby jest wskazaniem do zmniejszenia dawki leku oraz po jakim czasie utrzymywania się remisji można odstawić lub zmniejszyć dawkę leku. Istotna jest też odpowiedź na pytanie jakie parametry dotyczące zarówno badań obrazowych, jak immunologicznych powinny być włączone do oceny remisji.

*Artykuł powstał w oparciu o informacje podane przez specjalistów podczas 3. Warszawskich Dni Reumatologicznych (21-22 marca 2014 r.).

Podaj imię Wpisz komentarz
Dodając komentarz, oświadczasz, że akceptujesz regulamin forum