PW/Rynek Zdrowia | 24-05-2015 16:14

Leczenie biologiczne w RZS: czy można je odstawić lub zmniejszyć dawkę?

Dotychczasowe wyniki badań nad utrzymaniem się remisji lub niskiej aktywności choroby u pacjentów z RZS po odstawieniu lub zmniejszeniu dawki leku biologicznego są kontrowersyjne i rodzą kolejne pytania. Niemniej jednak dają one podstawy do rozważania takich opcji - wynika z danych zaprezentowanych podczas 34. Konferencji Ordynatorów i Kierowników Poradni Reumatologicznych*.

Na zdj. prof. Anna Filipowicz-Sosnowska podczas 34. Konferencji Ordynatorów, Fot. IR

Z rekomendacji EULAR pochodzących z 2013 r. wynika, że odstawienie lub zmniejszenie dawki leku biologicznego u chorego na reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) można rozważać w przypadku utrzymującej się remisji. Za utrzymującą się uważana jest remisja trwająca od 6 i więcej miesięcy.

Jak zauważa prof. Anna Filipowicz-Sosnowska z Instytutu Reumatologii, istnieją liczne kontrowersje co do postępowania z chorymi na RZS leczonymi biologicznie, którzy uzyskali remisję lub niską aktywność choroby. Wg zaleceń EULAR próbę zmniejszenia stosowanej dawki leku biologicznego (raczej nie odstawienia) można podjąć, gdy remisja utrzymuje się przez kolejne 6 miesięcy po odstawieniu glikokortykosteroidów.

Za i przeciw

Za przerwaniem/zmniejszeniem dawki po uzyskaniu remisji/niskiej aktywności choroby przemawia ryzyko wzrostu objawów niepożądanych po długotrwałym stosowaniu leków biologicznych (głównie zaburzenia immunologiczne). Istotna jest m.in. także cena terapii oraz - w razie rozważania takiej opcji - decyzja pacjenta związana z wieloma przewlekłymi chorobami współistniejącymi wymagającymi stosowania wielu leków.

Przeciw przerwaniu leczenia czy zmniejszeniu dawki przemawia m.in. wysoka częstość nawrotów choroby po zaprzestaniu terapii lekiem biologicznym oraz kontrowersje wokół definicji remisji, gdyż badania USG i MRI wykazują, że u części chorych utrzymuje się subkliniczna aktywność choroby.

Pierwsze istotne wnioski z badań nad remisją wolną od leków biologicznych u pacjentów z RZS są publikowane od 2010 r. Jak udowodniono, o możliwości odstawienia leków może decydować czas w jakim od wystąpienia objawów włączono takie leczenie. Badano m.in. remisję wolną od inhibitorów TNF (infliksymab, etanercept, adalimumab) w grupie 47 pacjentów. 21 z nich miało wczesne RZS (od 8 miesięcy), a 27 późne RZS (do 120 miesięcy).

W obu grupach leki biologiczne odstawiono po uzyskaniu remisji. Po 2 latach remisja utrzymywała się nadal u 59% chorych w pierwszej z wymienionych grup i tylko u 15% z drugiej. (Salem B. i wsp. Ann Rheum Dis 2010, 69, 1636-42).

Przerwanie leczenia

W innym z badań obserwowano przerwanie leczenia infliksymabem u chorych z wczesnym RZS (IV ramię badania BEST; M. van den Brock i wsp. Ann Rheum Dis 2011, 70, 1389-94). Leczeniu poddano 120 chorych podając infliksymab i metotreksat. Po 6 miesiącach remisję lub niską aktywność choroby uzyskano u 90 chorych, czyli u 75% spośród poddanych terapii i przerwano u ich nich leczenie infliksymabem.

Przez 2 lata remisja lub niska aktywność choroby utrzymała się u 77 (62%) z tych osób. W tej grupie u 43 (52%) nie stwierdzono nawrotu choroby nawet przez 5 lat, natomiast u 34 (48%) nawrót miał miejsce po upływie 2 lat.

- Zatem z tego badania wynika, że po przerwaniu leczenia u pacjentów z wczesnym RZS, którzy odpowiedzieli na leczenie, u prawie połowy przez 5 lat nie było nawrotu choroby. To wyjątkowo dobry wynik na tle innych badań - oceniła prof. Anna Filipowicz-Sosnowska.

Odstawić czy nie?

Badanie PRESERVE, którego wyniki opublikowano w 2013 r. (Smolen J. i wsp. Lancet 2103, 381, 918-29) przyniosło ciekawe wyniki dotyczące odpowiedzi na pytanie: czy dla chorych z zaawansowanym RZS korzystniejsze jest przerwanie leczenia biologicznego czy zmniejszenie dawki?

834 chorych było leczonych etanerceptem z metotreksatem przez 36 tygodni. Niską aktywność choroby uzyskano w tym czasie u 604 pacjentów (72,4% chorych). Tych pacjentów randomizowano do 3 grup po 200, 202 i 202 chorych. Pierwsza grupa otrzymywała etanercept w pełnej dawce (50 mg/tydz.) oraz metotreksat, druga - etanercept w połowie dawki (25 mg/tydz.) oraz metotreksat, trzecia - placebo oraz metotreksat.

Jak mówiła omawiając wyniki tego badania prof. Filipowicz-Sosnowska, okazało się, że po roku najwyższy procent remisji lub niskiej aktywności choroby wystąpił w pierwszej grupie, tam gdzie lek biologiczny był stosowany w pełnej dawce (dotyczyło 168 pacjentów w tej grupie, czyli 82,6% chorych). Ale wynik nie różnił się statystycznie znamiennie od uzyskanego w drugiej grupie chorych, którym lek podawano w połowie dawki. W tejże grupie remisję lub niską aktywność choroby uzyskało 159 pacjentów, czyli 79,1%.

- Natomiast znamiennie istotna w porównaniu z tymi grupami okazała się różnica w wyniku uzyskanym w trzeciej grupie, przyjmującej zamiast etanerceptu placebo oraz metotreksat. W trzeciej grupie nawrotu choroby nie obserwowano u 84 pacjentów, czyli 42,6% z nich - podkreśla profesor.

Wnioski z tego badania wskazują, że redukcja dawki etanerceptu (leku biologicznego) jest skuteczniejsza w utrzymaniu remisji/niskiej aktywności choroby niż przerwanie leczenia.

Czy czas trwania choroby u pacjentów z RZS ma wpływ na częstość i czas utrzymywania się remisji wolnej od leku biologicznego?

W oparciu o badania (BEST, OPTIMA) można stwierdzić, że we wczesnym RZS trwającym do 3 lat ta częstość remisji (określanej jako DAS mniejsze niż 2,6) sięga 65%, natomiast czas utrzymywania się remisji to ok. 2 lata.

W przypadku RZS zaawansowanego (badania HONOR, PRESERVE, DREAM, ORION) częstość uzyskiwanej remisji jest rzadsza prawie o połowę i wynosi do 33% , a czas jej trwania to od 4 miesięcy do ok. roku, średnio - 6 miesięcy.

W oparciu o dotychczasowe dociekania badaczy można też zapytać: czy mechanizm działania leku biologicznego może mieć wpływ na utrzymywanie się remisji ? Z dotychczasowych badań wynika, że to prawdopodobne. - Można wysnuć wniosek (badania BEST, OPTIMA i HONOR), że inhibitory TNF przeciwciała monoklonalne mogą prowadzić do największej częstości remisji (określanej jako DAS28 mniejsze niż 2,6) sięgającej 60% i najdłuższego czasu jej trwania do 2,5 roku - rozważa prof. Anna Filipowicz-Sosnowska.

Są kolejne pytania

Jak podkreśla, dotychczasowe wyniki badań nad utrzymaniem się remisji lub niskiej aktywności choroby są kontrowersyjne i rodzą kolejne pytania.

Nie ma jednoznacznego wyjaśnienia np. czy w przerwaniu leczenia uwzględniać mechanizm działania leku biologicznego, czy po uzyskaniu niskiej aktywności choroby zmniejszać dawkę leku, a nie odstawiać.

Nie w pełni pozostaje jasne po jakim czasie utrzymującej się remisji można rozważać odstawienie leczenia lub zmniejszenie dawki leku biologicznego.

Dotychczasowe wnioski z badań wskazują natomiast, że chorzy z wczesnym RZS nie leczeni uprzednio metotreksatem mogą osiągnąć remisję wolną od leków biologicznych utrzymującą się od kilku miesięcy do kilku lat, bez progresji strukturalnej i funkcjonalnej, po leczeniu skojarzonym inhibitorami TNF i metotreksatem.

Chorzy z zaawansowanym RZS po niepowodzeniu leczenia metotreksatem mogą uzyskać remisję wolną od leków biologicznych utrzymującą się od kilku do kilkunastu miesięcy.

*Tekst powstał w oparciu o prezentację i materiały dot. standardów w reumatologii przedstawione podczas 34. Konferencji Ordynatorów i Kierowników Poradni Reumatologicznych (Warszawa, 20-21 maja 2015 r.)