• PARTNER SERWISUpartner serwisu
  • PARTNER SERWISUpartner serwisu
  • PARTNER SERWISUpartner serwisu
  • PARTNER SERWISUpartner serwisu
  • PARTNER SERWISUpartner serwisu

Przyszłość terapii onkologicznych - dostosowanie do konkretnych mutacji genowych

Autor: Marzena Sygut/Rynek Zdrowia • • 11 lipca 2013 08:55

Współczesna onkologia opiera się na badaniach, które zmierzają do określenia jakie jest podłoże genetyczne występującej u konkretnego pacjenta choroby nowotworowej, po to, aby ustalić najlepszy model leczenia dla chorego z tą konkretną zmianą lub zmianami - przekonuje dr Krzysztof Mrózek, pracujący w USA ekspert ds. analizy cytogenetycznej białaczek i guzów litych, zajmujący się badaniami nad markerami diagnostycznymi i prognostycznymi w ostrej białaczce szpikowej.

Przyszłość terapii onkologicznych - dostosowanie do konkretnych mutacji genowych

Rynek Zdrowia: - Mimo nieustannego postępu i opracowywania nowych leków onkologicznych, leczenie nowotworów nadal stanowi ogromne wyzwanie dla całego systemu ochrony zdrowia. W jakim kierunku zmierza współczesna onkologia? Gdzie szuka rozwiązań podnoszących skuteczności terapii?

Dr Krzysztof Mrózek: - Cel jest taki, żeby zindywidualizować leczenie. Należy najpierw ustalić u konkretnego pacjenta nabyte mutacje leżące u podłoża choroby, a następnie dobrać najlepszy model leczenia dla pacjenta z tymi określonymi zmianami genetycznymi. Nasza grupa badawcza zajmuje się szukaniem markerów prognostycznych w ostrej białaczce szpikowej. Ta choroba, na szczęście dla pacjentów, jest dość rzadka.

Niestety, dla badaczy stanowi to utrudnienie, jak również to, że jest ona zróżnicowana genetycznie. Jednak nasza grupa pod kierunkiem prof. Clary D. Bloomfield, która jest moją szefową, szuka takiego właśnie genetycznego podłoża białaczki i markerów pozwalających na określenie tych pacjentów, którzy mają lepsze rokowanie i takich, którzy mają rokowanie gorsze. Dla tych ostatnich trzeba będzie szukać bardziej agresywnego leczenia. To genetyka decyduje w dużej mierze o tym jakie leczenie zastosujemy.

- Czy w białaczkach szpikowych, którymi się pan zajmuje, udało się dużo takich zmian wykryć?
- Ostra białaczka szpikowa jest bardzo genetycznie zróżnicowana, w sensie nabytych aberracji chromosomowych i mutacji genowych. W ciągu naszego życia gromadzą się mutacje, a jeżeli powstaną one w niewłaściwych komórkach i niewłaściwym czasie to może dojść do transformacji nowotworowej. W obrębie ostrej białaczki szpikowej zidentyfikowano znaczną liczbę (ponad 300) powtarzających się aberracji chromosomowych, a także mutacji genowych.

W przypadkach niektórych mutacji, takich jak częściowa duplikacja genu MLL (MLL-PTD) czy mutacji w genach WT1, IDH2 i ASXL1, nasza grupa była pierwszą w wykazaniu ich niekorzystnego znaczenia rokowniczego u chorych na ostrą białaczkę szpikową z prawidłowym kariotypem. Inna mutacja, wewnętrzna duplikacja genu FLT3 (FLT3-ITD), występuje u ok. 30 proc. tych pacjentów i jest także prognostycznie niekorzystną zmianą. Najczęstszą, bo występującą u ponad połowy chorych z prawidłowym kariotypem, jest mutacja w genie NPM1, odkryta przez włoskich uczonych w 2005 roku.

Nasza grupa wykazała w 2010 roku, że znaczenie prognostyczne tej mutacji wzrasta z wiekiem, zwłaszcza u pacjentów powyżej 60. roku życia. Ci pacjenci, którzy mają mutację NPM1, szczególnie bez współistniejącej mutacji FLT3-ITD, znacznie lepiej sobie radzą niż pacjenci bez mutacji w genie NPM1.

- Jak odkrycia tych mutacji i określenie rokowań pacjentów z tymi konkretnymi zmianami przekłada się na leczenie tych osób?
- Zwykle zaczyna się od tego, że identyfikuje się powtarzające się zmiany genetyczne, bada czy mają one znaczenie prognostyczne, tj. czy i w jaki sposób mutacje te wpływają na przebieg choroby. Gdy się to ustali, szukamy farmakologicznych czy genetycznych metod zmiany skutków takich mutacji.

W tej chwili już się tak dzieje, że lekarze prowadzący i pacjenci wiedzą, które zmiany genetyczne są korzystne rokowniczo. Np. ostra białaczka promielocytowa, która charakteryzuje się translokacją miedzy chromosomami 15 i 17 [t(15;17)(q22;q12-21)], jest w tej chwili jedną z najbardziej wyleczalnych postaci ostrej białaczki szpikowej. Ponad 80 proc. pacjentów można wyleczyć, jeżeli się szybko chorobę zdiagnozuje i włączy leczenie celowane. To jest przykład prawdziwego sukcesu medycyny, bo jeszcze temu 40 lat temu rozpoznanie tej choroby to był praktycznie wyrok śmierci.

Drugie takie odkrycie dotyczy z kolei przewlekłej białaczki szpikowej. Tutaj taką cytogenetyczną i molekularną aberracją jest translokacja pomiędzy chromosomami 9 i 22 [t(9;22)(q34;q11.2)], czyli tzw. chromosom Filadelfia i powstająca w wyniku tej translokacji fuzja genowa BCR-ABL1. Chromosom Filadelfia był pierwszą aberracją chromosomową powtarzającą się w konkretnym typie białaczki.

Translokacja t(9;22) i/lub fuzja genowa BCR-ABL1 występuje praktycznie we wszystkich przypadkach przewlekłej białaczki szpikowej. Dzięki odkryciu genetycznego podłoża tej choroby wynaleziono w późnych latach 90. lek, imatinib, który blokuje działanie powstałej chorobotwórczej kinazy tyrozynowej. Jego podawanie prowadzi do zahamowania rozwoju nowotworu, pozwalając pacjentom uzyskać i pozostawać w stanie całkowitej remisji przez długie lata.

W niektórych przypadkach natomiast ciągle jeszcze nie bardzo wiadomo, jak te odkrycia przełożyć na efektywne leczenie. Są np. inhibitory aktywności kinazy tyrozynowej FLT3. Ciągle trwa duże międzynarodowe badanie kliniczne, którego celem była identyfikacja pacjentów z FLT3-ITD i ocena skuteczności terapii, w której do typowych leków dołączono inhibitor FLT3. Wyniki ciągle jeszcze nie są znane.

Z wcześniejszych badań, wykonanych na znacznie mniejszej liczbie pacjentów, wiadomo, że w niektórych przypadkach takie leczenie jest skuteczne, a w innych nie. Zatem na rozstrzygnięcie, czy inhibitory FLT3 znacząco poprawią skuteczność leczenia należy jeszcze poczekać. Innym, obiecującym przykładem potencjalnego leczenia celowanego jest możliwość zastosowania lenalidomidu u chorych na ostrą białaczkę szpikową z prawidłowym kariotypem.

Nasza grupa pokazała, że podwyższenie ekspresji mikroRNA-181a ma korzystne znaczenie prognostyczne u tych pacjentów, a lenalidomid zwiększa ekspresję mikroRNA-181a. Tak więc, gdyby udało się podwyższyć ekspresję mikroRNA-181a u chorych z niską ekspresją tego mikroRNA, jest rzeczą prawdopodobną, że ich rokowanie uległoby poprawie. Dane in vitro wskazują na taką możliwość, ale czy tak będzie w leczeniu pacjentów, jeszcze nie wiemy.

- W jakich jeszcze nowotworach ta diagnostyka molekularna ma znaczenie?
- Praktycznie we wszystkich. To jest ogólny trend w całej onkologii - określanie podłoża genetycznego, dlatego że nowotwory powstają i będą powstawać - to jest kwestia nabycia przez komórki nieprawidłowych zmian genetycznych, w zarówno w postaci wykrywalnych mikroskopowo aberracji chromosomowych jak i mutacji genowych oraz zmian ekspresji genów i mikroRNA, które wykrywa się metodami molekularnymi. Np. jest taka postać raka płuca, w której dochodzi do fuzji genowej EML4-ALK. Pacjenci z fuzją EML4-ALK odpowiadają na leczenie inhibitorem ALK. W niektórych przypadkach (ale nie wszystkich) odpowiedź na to leczenie jest dramatyczna.

Na konferencji, która odbyła się kilka miesięcy temu na naszej uczelni, zademonstrowano pacjenta z bardzo rozległym zajęciem płuc przez nowotwór, ale wystarczyły trzy tygodnie terapii, aby wszystkie te zmiany się cofnęły. To dotyczy niewielkiego odsetka pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca, 5-7 proc., ale u chorych z fuzją EML4-ALK, leczenie celowane jest bardzo obiecujące.

- Czy takie spersonalizowane leczenie jest w USA już dostępne?
- W badaniach klinicznych ostrej białaczki szpikowej, w których uczestniczy nasza instytucja, standardowo wykonuje się badania cytogenetyczne i testy molekularne w celu wykrycia konkretnych aberracji chromosomowych - inwersji chromosomu 16 [inv(16)(p13.1q22)] oraz translokacji między chromosomami 8 i 21 [t(8;21)(q22;q22)]. Te dwie postaci białaczki mają względnie dobre rokowanie, jeżeli zastosuje się optymalne leczenie. Dzięki badaniom przeprowadzonym między innymi przez moją szefową ustalono, że pacjenci z inv(16) lub t(8;21) reagują dobrze na duże dawki cytarabiny w terapii poremisyjnej.

Dlatego w ramach badania klinicznego każdy nowo przyjęty pacjent był badany cytogenetycznie i przeprowadzano badanie molekularne stwierdzające obecność (bądź jej brak) genów fuzyjnych CBFB/MYH11 oraz RUNX1/RUNX1T1 powstających na skutek - odpowiednio: inv(16) i t(8;21). Wyniki tych badań znane są po około dwóch tygodniach. W międzyczasie pacjenci poddawani byli leczeniu indukującemu remisję.

Po uzyskaniu całkowitej remisji pacjenci z inv(16) lub t(8;21) otrzymywali leczenie zawierające duże dawki cytarabiny, a pozostali pacjenci, bez tych aberracji, poddawani byli autologicznemu przeszczepowi szpiku. Takie leczenie jest już powszechnie dostępne, to jest już standard.

Dr Krzysztof Mrózek był gościem Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego i prelegentem na Konferencji zorganizowanej w ramach projektu BASTION, którego celem jest zwiększenie potencjału badawczego WUM w dziedzinie onkologii doświadczalnej i skrócenie drogi do wykorzystania wyników badań podstawowych w praktyce klinicznej. Więcej: www.bastion.wum.edu.pl

 

Dowiedz się więcej na temat:
Podaj imię Wpisz komentarz
Dodając komentarz, oświadczasz, że akceptujesz regulamin forum