• PARTNER SERWISUpartner serwisu
  • PARTNER SERWISUpartner serwisu
  • PARTNER SERWISUpartner serwisu
  • PARTNER SERWISUpartner serwisu
  • PARTNER SERWISUpartner serwisu

Badania dotyczące immunoterapii czerniaka: czy to już rewolucja?

Autor: IB/Rynek Zdrowia • • 17 czerwca 2015 13:26

24 kwietnia 2015 roku Komitet ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP), działający przy Europejskiej Agencji Leków pozytywnie (EMA) zaopiniował niwolumab w leczeniu zaawansowanego czerniaka - zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i po  niepowodzeniu wcześniejszych terapii. Lek ten jest pierwszym inhibitorem punktu kontrolnego PD-1, zakwalifikowanym  do przyspieszonej oceny w terapii czerniaka.

Badania dotyczące immunoterapii czerniaka: czy to już rewolucja?

EMA przyznała firmie Bristol-Myers Squibb przyspieszoną procedurę oceny leku niwolumab, w oparciu o aktualne regulacje i spełnienie kryterium dotyczącego produktów leczniczych o dużym znaczeniu z perspektywy zdrowia publicznego, w szczególności dla innowacji terapeutycznych.

Decyzja CHMP została podjęta na podstawie wyników badań:
• CheckMate-066 - w badaniu tym wykazano, że niwolumab stosowany w monoterapii skuteczniej niż dakarbazyna poprawia całkowite przeżycia w okresie 1 roku (73% w porównaniu z 42%), a także zmniejsza ryzyko zgonu o 58% (p<0,0001) u dotychczas nieleczonych pacjentów z nieresekcyjnym lub przerzutowym  czerniakiem bez mutacji genu BRAF.

• CheckMate-037 - w tym badaniu, prowadzonym wśród pacjentów wcześniej leczonych ipilimumabem odsetek odpowiedzi obiektywnych wynosił 32% wśród pacjentów leczonych niwolumabem oraz 11% w grupie pacjentów leczonych chemioterapią. Odpowiedź na leczenie  niwolumabem została wykazana zarówno u pacjentów z mutacją genu BRAF, jak i bez niej, oraz niezależnie od ekspresji PD-L1.

Wyniki badania CheckMate-066 zostały opublikowane w The New England Journal of Medicine, a ich współautorami są polscy specjaliści w dziedzinie onkologii: prof. Piotr Rutkowski, przewodniczący Rady Naukowej Akademii Czerniaka, kierownik Kliniki Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii - Instytutu im. Marii Skłodowskiej Curie w Warszawie oraz dr Ewa Kalinka-Warzocha, kierownik Oddziału Chemioterapii Regionalnego Ośrodka Onkologicznego w Łodzi.

Wyniki kolejnego badania - CheckMate-067 - przedstawiono jako pierwsze na Sesji Plenarnej 51. Dorocznego Spotkania Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO) 2015 i równocześnie opublikowano w New England Journal of Medicine. Współautorem badania jest prof. Piotr Rutkowski.

Badanie fazy III CheckMate-067wykazało wyższość - w zakresie czasu przeżycia bez progresji choroby - schematu niwolumab + ipilimumab lub monoterapii niwolumabem nad monoterapią ipilimumabem, u wcześniej nie leczonych pacjentów z zaawansowanym czerniakiem.

Szczegółowe informacje o decyzji CHMP i wyniki badań - na stronie The New England Journal of Medicine:
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1412082


****

- Ten rok potwierdził, że kierunek badań w immunoonkologii czerniaków był słuszny i obecne przeżycia dwuletnie w przerzutowych przy zastosowaniu immunoterapii nieswoistej w zaawansowanych czerniakach sięgają 50% - mówi Rynkowi Zdrowia prof. Piotr Rutkowski, kierownik Kliniki Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków Centrum Onkologii - Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Ekspert wskazuje, że obecnie ciężar leczenia przesuwa się w kierunku terapii  przeciwciałami anty-PD-1 (niwolumabem lub pembrolizumabem) w przypadku wykrycia nieoperacyjnych przerzutów czerniaka lub wdrożenia leczenia skojarzonego za pomocą przeciwciał anty-CTLA-4 i anty-PD-1 (przy uwzględnieniu większej toksyczności i kosztów tej kombinacji lekowej).

- Jestem przekonany, że najbliższe lata będą związane z dalszymi badaniami nad leczeniem skojarzonym (leczenia ukierunkowanego z immunoterapią),nowymi metodami immunoterapii oraz zastosowaniu tych metod leczenia w terapii uzupełniającej w celu zapobiegania nawrotowi czerniaków o wysokim ryzyku nawrotu choroby - ocenia prof. Rutkowski.

Po ASCO
Specjalista zwraca uwagę, że wydarzeniem tegorocznego 51 kongresu American Society of Clinical Oncology (ASCO) w Chicago było niewątpliwie przedstawienie wyników badania CheckMate -067  III fazy u 945 chorych na przerzutowe czerniaki bez wcześniejszego leczenia przeciwciałem anty-PD-1 niwolumab (NIVO) w skojarzeniu z przeciwciałem anty-CTLA-4 ipilimumabem (IPI) z monoterapią niwolumabem i monoterapią ipilimumabem.

Po okresie minimalnej obserwacji wynoszącej 9 miesięcy stwierdzono istotną poprawę przeżyć wolnych od progresji (PFS) oraz odsetka odpowiedzi ogółem (ORR) dla ramienia z kombinacją niwolumabu i ipilimumabu. Mediana PFS wyniosła dla NIVO+IPI vs NIVO vs IPI, odpowiednio, 11,5 vs 6,9 vs 2,9 miesiąca (p<0,0001), zaś ORR, odpowiednio, 57,6% vs 43,7% vs 19,0%.

Zdarzenia niepożądane w stopniu toksyczności 3/4 wystąpiły u 55,0%, 16,3% I 27.3% chorych w ramieniu z, odpowiednio, NIVO + IPI, NIVO i IPI, bez zgonów związanych z toksycznością w ramieniu NIVO+IPI. Wyniki potwierdzają, że skuteczność kliniczna NIVO + IPI, jak również NIVO w monoterapii jest większa niż monoterapii IPI, przy czym kombinacja anty-CTLA-4 i anty-PD-1 charakteryzuje się istotnie większą toksycznością.

Niemniej, zwłaszcza w obliczu odległych wyników leczenia pembrolizumabem (kolejnym przeciwciałem anty-PD-1), gdzie odsetek przeżyć 2-letnich wyniósł 50%, a zdarzenia niepożądane w stopniu toksyczności 3/4 dotyczyły jedynie 14% chorych, stwierdzono, że ipilimumab nie powinien już stanowić wyjściowego rodzaju immunoterapii u chorych na zaawansowane czerniaki, a leczenie należy rozpoczynać od przeciwciał anty-PD-1 w monoterapii lub w skojarzeniu z anty-CTLA-4. U chorych z obecnością mutacji BRAF należy rozważyć również, w zależności od sytuacji klinicznej, zastosowanie skojarzenia inhibitora BRAF i MEK - stwierdza specjalista.

Obecnie niezbędne jest zapewnienie dostępności polskim chorym do przeciwciał anty-PD-1 (niwolumabu i pembrolizumabu), nawet kosztem ipilimumabu (który jest lekiem o mniejszej skuteczności i związany jest ze zdecydowanie większymi powikłaniami) - podkreśla ekspert.

Poszukiwanie skutecznych terapii
Prof. Piotr Rutkowski przypominał wcześniej w rozmowie z Rynkiem Zdrowia, że zastosowanie immunoterapii w leczeniu czerniaków od lat budziło nadzieje na powodzenie.

U chorych na czerniaka w różnych fazach choroby wykrywa się obecność swoistych limfocytów T rozpoznających antygeny czerniaka. Niestety, w większości wypadków liczba i aktywność cytotoksyczna limfocytów T są niewystarczające do zniszczenia ognisk nowotworu - wyjaśniał.

Wskazywał, że przeciwciała anty-CTLA-4 (stosowane obecnie w terapii, a także dostępny w  naszym kraju ipilimumab) blokując wiązanie tego białka z cząsteczkami kostymulującymi znoszą jeden z mechanizmów tolerancji immunologicznej oraz negatywnej regulacji procesu aktywacji limfocytów, przez co prowadzą do nasilonej aktywacji limfocytów cytotoksycznych oraz zniesienia kontroli sprawowanej przez limfocyty supresorowe. Konsekwencją tego może być powstanie skutecznej odpowiedzi immunologicznej niszczącej komórki nowotworowe, ale również rozwój reakcji autoimmunologicznej.

- Innym mechanizmem tolerancji immunologicznej, zabezpieczającym przed atakiem na własne tkanki, jest ekspresja cząsteczek PD-1 na powierzchni limfocytów T. Aktywność limfocytów wobec własnych tkanek jest hamowana przez wiązanie się cząsteczek PD-1 z ich ligandami (PD-L1) obecnymi na powierzchni własnych komórek. Ekspresję PD-L1 wykryto także na powierzchni komórek nowotworowych, co zapobiega ich zniszczeniu przez limfocyty T - mówił ekspert.

Dodawał, że blokowanie cząsteczek PD-1, jak i PD-L1 za pomocą przeciwciał monoklonalnych wykorzystywane jest w immunoterapii czerniaka. Ocenił jednocześnie, że prace nad nowymi preparatami immunomodulującymi działającymi na punkty kontrolne układu immunologicznego (jak: receptor PD-1 i jego ligand PD-L1) i stymulującymi czynność limfocytów T głównie poprzez blokowanie negatywnych cząsteczek sygnałowych dla ich aktywacji są niezwykle obiecujące w leczeniu zaawansowanego czerniaka.

Prof. Rutkowski uwagę, że przeciwciała anty-PD-1 (niwolumab lub MK-3475 pembrolizumab) wykazały w warunkach klinicznych w monoterapii lub w kombinacji z ipilimumabem długotrwałą korzyść kliniczną u części chorych z zaawansowanym czerniakiem i znaczne odsetki odpowiedzi (sięgające 50%), w tym u pacjentów otrzymujących wcześniej leczenie ipilimumabem, przy mniejszej toksyczności.

Odpowiedzi na to leczenie następują szybko, są trwałe (mediana ponad 2 lata), a leczenie charakteryzuje się znacznie mniejszą toksycznością niż zastosowanie ipilimumabu.

***

Ważne daty:
• Wrzesień 2014 r. - pembrolizumab został zarejestrowany w USA w leczeniu zaawansowanego czerniaka. Wniosek o rejestrację jest obecnie rozpatrywany przez Europejską Agencję ds. Leków.

• Grudzień 2014 r. - niwolumab został zarejestrowany w USA w leczeniu zaawansowanego czerniaka.

• 24 kwietnia 2015 r. - niwolumab otrzymał pozytywną opinię Komitetu ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) w Unii Europejskiej w leczeniu zaawansowanego czerniaka, zarówno u pacjentów wcześniej nieleczonych, jak i po niepowodzeniu wcześniejszych terapii.

Więcej o czerniaku oraz immunoterapii w leczeniu tego nowotworu - w najbliższym, lipcowo-sierpniowym wydaniu miesięcznika Rynek Zdrowia (nr 7-8/2015).

 

 

Dowiedz się więcej na temat:
Podaj imię Wpisz komentarz
Dodając komentarz, oświadczasz, że akceptujesz regulamin forum