Wylęgarnia nowych terapii

Autor: Luiza Jakubiak • • 23 kwietnia 2013 16:01

Chomik chiński (Cricetulus griseus) zamieszkuje w naturze stepy i półpustynie wschodniej i środkowej Azji, północne Chiny i Mongolię. Genetycznie zmienione komórki jajnikowe tego niewielkiego gryzonia dały w 1957 roku początek stabilnej linii komórkowej, której różne warianty do dzisiaj służą produkcji preparatów biologicznych.

Wylęgarnia nowych terapii
Zmodyfikowane ssacze linie komórkowe pełnią funkcję gospodarza przy ekspresji białek.

 

Zastosowanie technik rekombinacji DNA umożliwiło w nich masową produkcję przeciwciał monoklonalnych.

DNA kodujące przeciwciała umieszczone w wektorach plazmidowych jest najpierw namnażane w komórkach bakteryjnych, a następnie wprowadzane do komórek ssaczych, gdzie ulega ekspresji. Wyprodukowane białko jest wydzielane na zewnątrz komórek.

Ptasie porównania

- Produkcja przeciwciał przez żywe komórki ma pewne ograniczenia. Komórkę można dotleniać, podawać pożywki, ale nie wiemy do końca, jaki będzie efekt - stwierdza dr Piotr Lassota, dyrektor Centrum Badań i Rozwoju Polpharma Biologics, przyrównując produkcję preparatów do wylęgania jaj: - Ptak składa jajko i je wysiaduje.

W jajku tworzy się nowy organizm.

Z czasem z jaja wykluwa się pisklę, z którego wyrasta dorosły ptak. Mimo że cały proces odbywa się w ramach tego samego gatunku, młody ptak nie musi być identyczny jak rodzic.

Podobnie jest z lekami biologicznymi i ich kopiowaniem. Biopodobność nie oznacza identyczności. Lek biopodobny powinien być równoważny z biologicznym lekiem referencyjnym, jeśli mieści się w odpowiednich przedziałach w zakresie przyjętych parametrów analitycznych.

Różne serie produktu referencyjnego także nie są identyczne, ale są równoważne, mieszcząc się w tych samych przedziałach tychże parametrów analitycznych.

Z uwagi na brak możliwości precyzyjnego zdefiniowania kompletu parametrów analitycznych dla preparatów biologicznych, każdy wytwórca leków biopodobnych przed wprowadzeniem ich na rynek musi wykonać badania pierwszej fazy, by wykazać ich bezpieczeństwo. Musi także przeprowadzić badania III fazy, które mają wykazać efektywność równoważną efektywności preparatu oryginalnego. Takie badania to koszt 40-60 mln euro. Dlatego m.in. inwestycje w leki biopodobne wielokrotnie przekraczają nakłady ponoszone na produkcję generyków niskocząsteczkowych.

Zaczną od licencji

- Na początku trzeba dużo zainwestować, nawet do 20 mln euro w ciągu jednego roku, ale potem zyski są ogromne i umożliwiają inwestowanie w kolejne leki. Jest to jak najbardziej opłacalna inwestycja. Wśród dziesięciu najlepiej sprzedających się preparatów na świecie, siedem z nich to leki biologiczne - przekonuje dr Lassota.

W ostatnich latach zmienia się model biznesowy. Dotychczasowe niskocząsteczkowe leki generyczne opracowywano w okresie około dwóch lat, a ich wprowadzenie na rynek kosztowało 3-4 mln zł przy niewielkim ryzyku porażki. Obecnie coraz bardziej dynamicznie rozwija się rynek leków biotechnologicznych, mimo że ich opracowanie jest trudniejsze i droższe - dla leków biopodobnych proces trwa przeciętnie 8 lat i kosztuje 150-200 mln złotych.

Jeszcze w tej dekadzie wartość tego rynku zrówna się z wartością rynku leków niskocząsteczkowych, by w krótkim czasie ją przewyższyć.

Za kilka lat 8 na 10 największych molekuł będą stanowiły produkty biotechnologiczne.

Dlaczego tak dobrze się sprzedają?

- Ponieważ są bezpieczne, skuteczne i mają dobrze zdefiniowany cel terapeutyczny.

Leki biologiczne to przyszłość farmacji. Dlatego musimy inwestować zarówno w preparaty biopodobne, jak i w rozwój innowacyjnych leków biologicznych - stwierdza szef Polpharma Biologics.

Dodaje: - W długofalowej strategii Polpharmy zaczynamy od pozyskania licencji na lek biopodobny.

Zamierzamy wchodzić w ten obszar w "miękki" sposób, czyli we współpracy z różnymi partnerami: technologicznymi, a więc takimi, którzy będą z nami dzielić koszty badań klinicznych oraz partnerami do wspólnej sprzedaży produktów na różnych rynkach.

Prezentuje strategię spółki: - W przypadku produktów biologicznych, których ochrona patentowa wygasa w ciągu 6 lat, nabędziemy licencje.

Wszystkie produkty, których patenty wygasają w okresie 6 do 9 lat, będziemy rozwijać w kooperacji, natomiast produkty, których patenty wygasają po 9 latach i później, chcemy rozwijać wewnętrznie.

Zdaniem naszego rozmówcy, na korzyść polskiego rynku biotechnologicznego przemawia potencjał ludzki i wykształceni kierunkowo specjaliści: - Mamy też możliwość produkowania preparatów biologicznych wysokiej jakości - znacznie wyższej niż produktów pochodzących z Chin czy Indii - po kosztach znacznie niższych niż w krajach Europy Zachodniej. Ta przewaga konkurencyjna będzie się utrzymywała jeszcze przez długi czas.

Laboratorium wielozadaniowe

Szczegółowa analiza pierwszych próbek preparatu, który obecnie jest w fazie rozwoju, powinna ruszyć w ciągu pół roku. Przewidywany termin komercjalizacji produktu to 2019 rok. Lek powstaje w kooperacji z partnerami w nowym centrum badań i rozwoju Polpharma Biologics w Gdańskim Parku Naukowo-Technologicznym.

W pierwszym etapie inwestycji do użytku oddano 600 mkw, docelowo powierzchnia laboratorium wraz z biurami wyniesie 2300 mkw.

Centrum ma zapewnić spółce minimum 90% potrzeb do stworzenia nowego leku biotechnologicznego.

- Zatem musi to być laboratorium wielozadaniowe, nowoczesne, które spełnia wymagania jakościowe. Ponieważ na początku chcemy rozwijać leki we współpracy z partnerami zewnętrznymi, musimy być gotowi do oceny jakości produktu naszych kooperantów.

W przyszłości laboratorium ma zapewnić warunki do rozwijania nowych formulacji i tworzenia leków biotechnologicznych - wyjaśnia Piotr Zień, dyrektor ds. projektów naukowych Polpharma Biologics.

Przy tworzeniu laboratorium brano pod uwagę elementy, które spowodują usprawnienie procesu oraz obniżenie kosztów produkcji i wydatków inwestycyjnych, zarówno na etapie badawczym, umożliwiającym rozwój i optymalizację procesów produkcji białek, jak i w momencie produkcji półtechnicznej.

Pierwszym etapem przy rozwoju leku biotechnologicznego jest rozwój linii komórkowej. Wieloletnie ulepszanie linii komórkowej pomaga osiągać coraz lepszą wydajność przy produkcji. Doktor Zień przypomniał, że w momencie powstawania pierwszych przeciwciał monoklonalnych, linie komórkowe pozwalały na wyprodukowanie jedynie dziesiątych części grama substancji na litr hodowli. Aby uzyskać 1 kg przeciwciała trzeba było dysponować olbrzymimi bioreaktorami.

Kilka lat temu jedna z firm rozwinęła linię komórkową, dzięki której uzyskuje się miano od 1 do 5 gramów na litr hodowli. Kiedyś do produkcji 1000 gramów białka firmy musiały dysponować bioreaktorami o pojemności 10-20 tys. litrów. Teraz, by uzyskać tę samą ilość białka, wystarczy urządzenie o objętości 500- 1000 litrów.

Sprzęt jednorazowego użytku

Kolejne działania racjonalizatorskie można wprowadzać na etapie rozwoju procesu biotechnologicznego, udoskonalając dotychczasowy proces wytwarzania, poprzez rozwinięcie wektora ekspresyjnego, w wyniku czego uzyskuje się wydzielanie białka w dużej ilości i idące za tym obniżenie kosztów produkcji. Optymalizacja lub stworzenie własnej pożywki, ustalanie optymalnego procesu nadprodukcji białek, optymalizacja procesu filtracji, chromatografii czy wybór odpowiedniego klonu linii komórkowej - wszystko to pomaga w podniesieniu wydajności produkcji, niekiedy nawet trzykrotnie.

- Potem wchodzimy w obszar produkcji półtechnicznej, czyli etap pośredni między skalą laboratoryjną, gdzie testowane są nowe układy, a wytworzeniem leku, który będzie można podać pacjentowi. Planujemy linię produkcyjną, która umożliwi produkcję ok. 5 kg przeciwciał w roku w systemie cGMP, czyli jakości odpowiedniej do podawania pacjentom, z możliwością ekspansji do wyższych ilości - wyjaśnia dr Zień.

Będzie to możliwe dzięki zastosowaniu technologii "single use". Do tej pory instalacje biotechnologiczne były oparte o tzw. systemy stalowe, które zajmowały duże powierzchnie, wymagały czyszczenia i konserwacji.

Przestawienie układu stalowego na produkcję innego przeciwciała, czy nawet przygotowanie do produkcji kolejnej szarży tego samego przeciwciała, wiąże się z koniecznością jego gruntownego czyszczenia lub przezbrajania, co jest procesem długotrwałym, uciążliwym i nie zawsze dającym pożądany efekt. Wejście w systemy jednorazowe daje swobodę elastycznego ustawiania procesu produkcji i zmniejsza koszty eksploatacji.

Przez lata zmieniła się technologia, sposób wytwarzania, praktyka, ale jedno pozostało niezmienne - nadal wiele przeciwciał monoklonalnych jest wytwarzanych przez zmodyfikowane genetycznie komórki jajników chomika chińskiego.

Podaj imię Wpisz komentarz
Dodając komentarz, oświadczasz, że akceptujesz regulamin forum