RZ | 05-11-2015 11:31

Ważne etapy w leczeniu nowotworów

Rak płuca jest w skali świata pierwszą przyczyną zgonów związanych z chorobami nowotworowymi. W Polsce sytuacja ta dotyczy zarówno mężczyzn, jak i kobiet. Około 90% ogółu chorych na raka płuca stanowią palacze tytoniu.

Niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) stanowi około 85% nowotworów płuca i obejmuje 3 główne podtypy: raka płaskonabłonkowego, gruczołowego i wielkokomórkowego. Wyniki leczenia NDRP są niezadowalające - 5 lat przeżywa jedynie 10-15% chorych. Są to głównie chorzy, u których możliwe jest podjęcie leczenia o radykalnej intencji (zabieg operacyjny lub radioterapia), czyli jedynie 20-30% ogółu chorych.

U pozostałych chorych nowotwór jest rozpoznawany w późnych stadiach (III i IV stopień), w których udział wyleczeń jest znacznie niższy.

Nowe leki

W ostatniej dekadzie opracowano szereg nowych leków o działaniu molekularnie ukierunkowanym (tzw. leków celowanych), które hamują specyficznie nowotworowe szlaki sygnałowe. W odniesieniu do zaawansowanego NDRP, do rutynowej praktyki klinicznej weszły inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR (gefitynib, erlotynib i afatynib) oraz inhibitor ALK i ROS1 (kryzotynib).

W obrębie rasy białej aktywujące mutacje genu EGFR występują jednak tylko u około 10% chorych, a rearanżacje genów ALK i ROS1 - u odpowiednio około 4% i 1%. Wszystkie te zaburzenia stanowią więc jedynie niewielką część ogółu chorych na NDRP i występują niemal wyłącznie w nowotworach niepłaskonabłonkowych. Lepsze poznanie biologicznych cech NDRP pozwoliło jednak zidentyfikować kilka kolejnych aktywujących mutacji (m.in. w genach KRAS, BRAF, RET, PI3K, MET i HER2), które stanowią potencjalne cele dla nowych terapii.

Wprowadzenie leków ukierunkowanych molekularnie stanowiło jakościową zmianę w leczeniu starannie wyselekcjonowanych chorych na NDRP i zastąpiło u nich stosowaną dotychczas chemioterapię.

Kolejnym etapem, otwierającym nowe perspektywy w leczeniu wielu nowotworów, było odkrycie swoistych białek (tzw. immunologicznych punktów kontrolnych, ang. immune checkpoints), zlokalizowanych na cytotoksycznych limfocytach T. Białka te w warunkach fizjologicznych zapobiegają nadmiernym reakcjom immunologicznym ustroju, natomiast w nowotworach wykazują niekorzystne działanie polegające na hamowaniu zdolności limfocytów do zwalczania raka. Zablokowanie tych receptorów przywraca naturalną cytotoksyczność limfocytów T, co prowadzi do apoptozy komórek nowotworowych.

Terapie zarejestrowane przez FDA i EMA

Pierwszym lekiem w tej grupie był ipilumumab, rekombinowane ludzkie przeciwciało monoklonalne w podklasie IgG1, blokujące białko CTLA-4. W zaawansowanym czerniaku

się drugiej generacji leków aktywujących limfocyty T - w tym przypadku poprzez hamowanie innego białka na limfocytach T - receptora programowanej śmierci

pobudzanie układu immunologicznego, co istotnie zmniejsza toksyczność leczenia.

Pierwszymi lekami w tej grupie były niwolumab i pembrolizumab, ludzkie przeciwciała monoklonalne podklasy IgG4, blokujące PD-1. W badaniu III fazy u chorych na zaawansowanego czerniaka skóry niwolumab w pierwszej linii leczenia okazał się wyraźnie skuteczniejszy w odniesieniu do czasu do progresji w porównaniu z chemioterapią przy użyciu klasycznego schematu DTIC. W innym badaniu III fazy niwolumab w monoterapii lub w połączeniu z ipilumumabem był skuteczniejszy niż monoterapia ipilumumabem.

Podobne wyniki uzyskano także w badaniu porównującym ipilumumab z pembrolizumabem. We wszystkich tych badaniach zwracała uwagę duża różnica na korzyść inhibitorów PD-1 w odniesieniu do udziału długotrwałych przeżyć, co sugeruje możliwość wieloletniej kontroli choroby. Oba leki zostały zarejestrowane przez FDA i EMA w leczeniu zaawansowanego czerniaka skóry, ale nie są jeszcze w Polsce dostępne.

Trwają kolejne badania

W 2015 roku przedstawiono wyniki dwóch badań III fazy z zastosowaniem niwolumabu w II linii leczenia zaawansowanego NDRP. W pierwszym z nich, obejmującym 272 chorych na płaskonabłonkowego raka płuca, wykazano wyraźną wyższość niwolumabu nad standardowym leczeniem docetakselem w zakresie czasu całkowitego przeżycia (mediana odpowiednio 9,2 i 6,0 miesięcy), 1-rocznych przeżyć (42% i 24%), czasu do progresji (mediana 3,5 i 2,8 miesięcy) i udziału remisji (20% i 9%).

Objawy niepożądane 3. i 4. stopnia wystąpiły u 7% chorych leczonych niwolumabem i 55% leczonych docetakselem. Co ważne, ekspresja PD-L1 nie była związana z korzyścią na leczenie niwolumabem i nie miała związku z czasem przeżycia. Wyraźną wyższość niwolumabu nad docetakselem uzyskano także w drugim z wymienionych badań, obejmującym 582 chorych na niepłaskonabłonkowego raka płuca (mediana czasu przeżycia odpowiednio 12,2 i 9,4 miesięcy, 1-roczne przeżycie 51% i 39%, udział remisji 19% i 12%).

W badaniu tym jednak skuteczność niwolumabu obejmowała jedynie chorych z ekspresją PD-L1 (u chorych bez ekspresji wyniki w obu grupach były podobne). Dużą aktywność w leczeniu NDRP wykazuje także drugi z inhibitorów PD-1, pembrolizumab. Także w tym przypadku korzyść z leczenia związana jest z ekspresją PD-L1.

Obecnie w trakcie badań klinicznych znajdują się kolejne leki tej grupy. Istnieje zatem realna nadzieja na istotny postęp w leczeniu zaawansowanego NDRP.

skóry zastosowanie ipilumumabu w porównaniu z peptydową szczepionką zmniejsza względne ryzyko zgonu o ponad 30% i wydłuża medianę czasu przeżycia o około 4 miesiące. Ipilumumab został w 2004 roku zarejestrowany przez FDA, a następnie przez inne międzynarodowe i krajowe agencje i jest dostępny także w Polsce.

W ostatnich kilku latach w licznych badaniach klinicznych z udziałem inhibitorów immunologicznych punktów kontrolnych wykazano, że aktywność tych leków może dotyczyć wielu nowotworów. Szczególne nadzieje towarzyszą pojawieniu się drugiej generacji leków aktywujących limfocyty T - w tym przypadku poprzez hamowanie innego białka na limfocytach T - receptora programowanej śmierci typu 1 (PD-1) lub jego liganda typu 1 (PD-L1).

Zaletą tej grupy leków jest wybiórcze aktywowanie limfocytów zwalczających komórki nowotworowe, a nie ogólne pobudzanie układu immunologicznego, co istotnie zmniejsza toksyczność leczenia.

Pierwszymi lekami w tej grupie były niwolumab i pembrolizumab, ludzkie przeciwciała monoklonalne podklasy IgG4, blokujące PD-1. W badaniu III fazy u chorych na zaawansowanego czerniaka skóry niwolumab w pierwszej linii leczenia okazał się wyraźnie skuteczniejszy w odniesieniu do czasu do progresji w porównaniu z chemioterapią przy użyciu klasycznego schematu DTIC. W innym badaniu III fazy niwolumab w monoterapii lub w połączeniu z ipilumumabem był skuteczniejszy niż monoterapia ipilumumabem.

Podobne wyniki uzyskano także w badaniu porównującym ipilumumab z pembrolizumabem. We wszystkich tych badaniach zwracała uwagę duża różnica na korzyść inhibitorów PD-1 w odniesieniu do udziału długotrwałych przeżyć, co sugeruje możliwość wieloletniej kontroli choroby. Oba leki zostały zarejestrowane przez FDA i EMA w leczeniu zaawansowanego czerniaka skóry, ale nie są jeszcze w Polsce dostępne.

Trwają kolejne badania

W 2015 roku przedstawiono wyniki dwóch badań III fazy z zastosowaniem niwolumabu w II linii leczenia zaawansowanego NDRP. W pierwszym z nich, obejmującym 272 chorych na płaskonabłonkowego raka płuca, wykazano wyraźną wyższość niwolumabu nad standardowym leczeniem docetakselem w zakresie czasu całkowitego przeżycia (mediana odpowiednio 9,2 i 6,0 miesięcy), 1-rocznych przeżyć (42% i 24%), czasu do progresji (mediana 3,5 i 2,8 miesięcy) i udziału remisji (20% i 9%).

Objawy niepożądane 3. i 4. stopnia wystąpiły u 7% chorych leczonych niwolumabem i 55% leczonych docetakselem. Co ważne, ekspresja PD-L1 nie była związana z korzyścią na leczenie niwolumabem i nie miała związku z czasem przeżycia. Wyraźną wyższość niwolumabu nad docetakselem uzyskano także w drugim z wymienionych badań, obejmującym 582 chorych na niepłaskonabłonkowego raka płuca (mediana czasu przeżycia odpowiednio 12,2 i 9,4 miesięcy, 1-roczne przeżycie 51% i 39%, udział remisji 19% i 12%).

W badaniu tym jednak skuteczność niwolumabu obejmowała jedynie chorych z ekspresją PD-L1 (u chorych bez ekspresji wyniki w obu grupach były podobne). Dużą aktywność w leczeniu NDRP wykazuje także drugi z inhibitorów PD-1, pembrolizumab. Także w tym przypadku korzyść z leczenia związana jest z ekspresją PD-L1.

Obecnie w trakcie badań klinicznych znajdują się kolejne leki tej grupy. Istnieje zatem realna nadzieja na istotny postęp w leczeniu zaawansowanego NDRP.