Oblicza medycznej rewolucji

Autor: Luiza Jakubiak • • 11 lutego 2010 15:02

Bezpieczeństwo leku biopodobnego gwarantuje złożona procedura potrzebna do rejestracji, w tym badania porównawcze z preparatem referencyjnym

Pierwsze oryginalne biologiczne leki otrzymywane nowoczesnymi metodami inżynierii genetycznej zostały wprowadzone do obrotu w latach 80. XX wieku i wiele z nich oznaczało rewolucję w leczeniu takich chorób, jak cukrzyca, niedokrwistość, nowotwory, stwardnienie rozsiane.

Wszystkie te leki mogą być dopuszczane w Unii Europejskiej wyłącznie w ramach tzw. procedury scentralizowanej prowadzonej przez Europejską Agencję Leków (EMEA), której finałem jest wydanie decyzji Komisji Europejskiej wprowadzającej dany lek na rynki wszystkich państw członkowskich. Powyższym zasadom podlega również dopuszczanie do obrotu produktów biopodobnych.

Wszechstronna analiza

- Zanim lek biopodobny zostanie zarejestrowany przez EMEA lub FDA, musi być przeprowadzony proces stwierdzenia braku różnic. System, w jaki sposób ich brak stwierdzić i jakie badania należy wykonać, był tworzony przez EMEA przez cztery lata. Agencja korzystała z ekspertyzy 3 tys. specjalistów i naukowców, zanim te zasady ustalono - podkreśla prof. Tomasz Romer, specjalista w dziedzinie endokrynologii i ekspert medyczny.

Prof. Romer dodaje, że w latach 2004-07 jedynie połowa zgłoszonych preparatów popatentowych przechodziła pozytywnie procedurę rejestracji i otrzymała status leku biopodobnego.

Bezpieczeństwo leku popatentowego - biopodobnego gwarantuje skomplikowana procedura potrzebna do rejestracji leku, w tym badania porównawcze z preparatem referencyjnym, który utracił ochronę. Wprowadzono m.in. wymóg wszechstronnej analizy na poziomie właściwości fizyko-chemicznych oraz wykonanie charakterystyki biologicznej, czyli oznaczanie in vivo i in vitro. Następnie są prowadzone badania przedkliniczne i kliniczne faz I-III.

- Pierwsze biofarmaceutyki, szczególnie insulina i hormon wzrostu, przechodziły procedurę rejestracyjną daleko prostszą niż obecnie. Był to wymóg danej chwili - twierdzi prof. Romer.

Niegdyś insuliny mogliśmy uzyskiwać tylko z trzustek zwierzęcych. W pewnym momencie została zachwiana równowaga pomiędzy liczbą chorych na cukrzycę a liczbą pozyskiwanych trzustek do wytworzenia insuliny. Kiedy się pojawił biofarmaceutyk, czyli insulina rekombinowana, a jej produkcja stała się nieograniczona, wielu pacjentów zostało w ten sposób uratowanych.

W przypadku hormonu wzrostu okazało się, że przysadka, z której ekstrahowano hormon wzrostu, mogła zostać pobrana od zmarłego na chorobę Creuzfelda-Jakoba, u którego to schorzenie nie zostało rozpoznane. W latach 80. pojawiły się pierwsze raporty o zachorowaniach na chorobę Creuzfelda-Jakoba i zgonach ludzi już dorosłych, którzy w dzieciństwie stosowali hormon wzrostu uzyskiwany z przysadek pobranych w czasie sekcji zwłok.

Powstała więc pilna potrzeba wprowadzenia biofarmaceutyków. Procesy rejestracyjne przebiegały bardzo szybko.

- Dzisiaj te leki nie zostałyby najprawdopodobniej dopuszczone na rynek, bo nie przeszłyby bardzo restrykcyjnej, solidnej kontroli organów rejestracyjnych - ocenia profesor Tomasz Romer.

Szalone tempo

Podobnie było z jednym z leków na stwardnienie rozsiane. Licencja na technologię jego wytwarzania została wykupiona przez podmiot odpowiedzialny w 1981 roku, a cztery lata później lek był już na rynku.

- Tylko cztery lata zabrało firmie rozwinięcie produktu. To szalone tempo, nie do powtórzenia dzisiaj - dodaje prof. Romer.

Obecnie o bezpieczeństwie leku biofarmaceutycznego popatentowego stanowią m.in. studia porównawcze, stwierdzające jego porównywalność na różnych poziomach z lekiem referencyjnym. Wykonanie tych badań trwa wiele lat, czasem dłużej niż rozwinięcie nowego produktu kilkadziesiąt lat temu.

Dlatego ścieżka rejestracji leków biopodobnych nie jest szybka. Prof. Romer zwrócił również uwagę na długość trwania badań klinicznych w przypadku leków biopodobnych.

- Zdarza się, że badania kliniczne III fazy leków patentowych trwały dwa lata. Okres trwania badań dla leków popatentowych wydłużył się do 7 lat, bo wymagania agencji rejestracyjnych w ciągu dwóch dekad wzrosły - wyjaśnia prof. Tomasz Romer.

Podobną zależność zauważa doktor Waldemar Zieliński z zakładu farmako-ekonomiki Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego:

- Złożoność leków biologicznych sprawia, że trudno jest nawet uniknąć różnic między seriami produktu pochodzącymi z tego samego procesu produkcyjnego tego samego wytwórcy. Stąd zrozumiałe jest, że trudności napotyka również wykazanie terapeutycznej równoważności między produktami biopodobnymi a oryginalnymi. Nie można również wykluczyć sytuacji, że produkt biopodobny wyprodukowany z użyciem współczesnych technologii będzie "lepszy" od produktu oryginalnego, który został wprowadzony do obrotu w latach 80. XX wieku.

Czy i kiedy zamieniać

Dlatego zdaniem prof. Michała Nowickiego, kierownika Kliniki Nefrologii, Hipertensjologii i Transplantologii Nerek Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego nr 1 im. N. Barlickiego w Łodzi, jednym z głównych problemów, z którym możemy mieć do czynienia w przypadku stosowania leków biopodobnych, będzie możliwość automatycznej, czyli dokonywanej bez udziału i wiedzy lekarza, zamiany leków na poziomie apteki.

Aktualne przepisy polskiego Prawa farmaceutycznego stwierdzają, że kiedy leki mają t ę samą nazwę międzynarodową, to można je zamieniać w aptece, o ile lekarz nie zastrzeże substytucji, wpisując "nie zamieniać" na recepcie.

W Polsce taka sytuacja jest jeszcze rzadko spotykana, gdyż zdecydowana większość leków biologicznych jest kupowana przez szpitale i podawana w czasie hospitalizacji. - Ale w przyszłości musi to się zmienić tak, aby - jak w większości krajów Europy - pacjent otrzymywał taki lek na podstawie recepty realizowanej w aptece otwartej - uważa prof. Nowicki. - Są to zmiany niezbędne do tego, aby polityka refundacyjna stała się przejrzysta. Obecny system kupowania leków biologicznych przez szpitale stwarza kolejne zagrożenia.

Decyzję o zakupie danego leku podejmuje menedżer, który może, ale nie musi konsultować swojej decyzji o wyborze leku z lekarzem. Szpital, kierując się głównie względami ekonomicznymi, może kupić tańszy lek biopodobny, o tej samej nazwie międzynarodowej, jak lek referencyjny. Jeśli decyzje o zamianie leku będą podejmowane poza wiedzą lekarza, straci on wpływ na przebieg leczenia chorego.

W efekcie pacjent może być leczony raz jednym, raz drugim lekiem. Jeśli dojdzie do wystąpienia działań niepożądanych, nie będzie wiadomo, po którym z leków. To z kolei uniemożliwia długoterminowe śledzenie bezpieczeństwa leku - podstawowego wymogu związanego z wprowadzaniem leku biopodobnego.

Czujność farmakologiczna

Należy pamiętać, że leki biopodobne nie są identyczne z oryginałem. Z tego powodu producent takiego leku musi, zgodnie z przepisami Europejskiej Agencji Leków, opracować i wprowadzić wieloletni program monitorowania działań niepożądanych (program "farmakoczujności", z ang. pharmacovigilance).

- Obecnie już wiemy, że działania niepożądane leków biologicznych mające charakter odpowiedzi immunologicznej mogą się ujawniać dopiero po wielu latach ich stosowania, tak jak było w przypadku erytropoetyny alfa - informuje prof. Nowicki.

Działania niepożądane pojawiły się pod koniec lat 90. ubiegłego wieku, około dziesięć lat po wprowadzeniu leku na rynek. Ich przyczyną była niewielka modyfikacja w zawiesinie leku, która w pewnych sytuacjach zmniejszała stabilność produktu i spowodowała jego potencjalną immunogenność prowadzącą do wystąpienia u części leczonych chorych aplazji czystoczerwonokrwinkowej. U chorych tych dochodziło do ciężkiej, opornej na leczenie epoetyną niedokrwistości i jedynym sposobem leczenia było przetoczenie krwi i przeszczepienie nerki.

- Jak widać, w przypadku leków biologicznych części działań niepożądanych nie można wykryć na etapie badań klinicznych służących procesowi rejestracji, ale mogą się one ujawnić dopiero po ich wprowadzeniu do lecznictwa - dodaje prof. Michał Nowicki.

WHO w sprawie terminologii

O ile Światowa Organizacja Zdrowia (WHO) uporządkowała nazewnictwo leków klasycznych (chemicznych), to do dzisiaj organizacja ta nie przyjęła jednoznacznego stanowiska w kwestii nazewnictwa leków biopodobnych.

Ustalono jedynie, że producent takiego leku musi wskazać lek referencyjny, natomiast leki te otrzymały w toku rejestracji zarówno nazwy międzynarodowe, takie jak leki referencyjne (np. epoetyna alfa), jak i inne niż oryginał (np. epoetyna zeta). W tym pierwszym przypadku leki te mogą być automatycznie zamieniane ze wszystkimi tego konsekwencjami.

Jedyną zmianą, jaka zostanie wprowadzona w tym roku, będzie obowiązek podania przez producenta w charakterystyce produktu leczniczego, że dany preparat jest lekiem biopodobnym.

Podaj imię Wpisz komentarz
Dodając komentarz, oświadczasz, że akceptujesz regulamin forum