Nowości w leczeniu szpiczaka plazmocytowego

Autor: Artur Jurczyszyn • • 19 lutego 2016 13:46

W czasie grudniowego spotkania American Society of Hematology (ASH) w Orlando zaprezentowano wiele wyników badań, które stanowią o olbrzymim postępie, zarówno w przypadku pacjentów ze świeżo rozpoznanym szpiczakiem, jak i z chorobą oporną na leczenie.

Warto wspomnieć, iż od 2 października 2015 r. do teraz Amerykańska Agencja ds. Rejestracji Leków (FDA) zarejestrowała 17 nowych leków w onkologii i hematologii; wśród nich są 3 nowe specyfiki dla chorych na szpiczaka plazmocytowego. W ciągu ostatnich trzech tygodni listopada 2015 roku zarejestrowano daratumumab (Darzalex), elotuzumab (Empliciti) oraz ixazomib (Ninlaro) do stosowania w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka plazmocytowego.

Tendencja do wydłużenia całkowitego czasu przeżycia

W czasie konferencji ASH dr Saad Usmani przedstawił zestawienie wyników dwóch badań, GEN501 i SIRIUS, w których stosowano daratumumab (DARA), ludzkie przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD38. Pacjentów leczono wcześniej intensywnie inhibitorami proteasomów, lekami immunomodulującymi (ang. immunomodulatory agents, IMiDs) oraz wysokodozowaną chemioterapią połączoną z autologicznymi przeszczepami komórek macierzystych, a u ponad 90% chorych stwierdzono oporność na ostatnio stosowany schemat leczenia.

W łącznej analizie uwzględniono dane 148 pacjentów leczonych DARA w dawce wynoszącej 16 mg/kg m.c. Reakcje na wlew występowały często (46%), ale były łatwe do opanowania, i zazwyczaj obserwowano je tylko po pierwszym wlewie dożylnym. Całkowity odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 31%, przy czym aż u 13% tych wcześniej intensywnie leczonych pacjentów uzyskano przynajmniej bardzo dobrą odpowiedź częściową. U osób odpowiadających na leczenie nie osiągnięto mediany czasu przeżycia bez progresji choroby (ang. progression free survival, PFS), ale wartość PFS w całej grupie chorych wynosząca 7,4 miesiąca jest obiecująca i wskazuje na to, że nawet pacjenci, u których wykazano minimalną odpowiedź na leczenie lub stabilizację choroby, mogą odnieść korzyść z tej nowej metody leczenia.

Elotuzumab jest immunostymulującym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym należącym do klasy immunoglobuliny G1 skierowanym przeciwko cząsteczce sygnałowej aktywacji limfocytów typu F7 (ang. signaling lymphocytic activation molecule F7, SLAMF7). SLAMF7 wykazuje silną ekspresję zarówno na komórkach szpiczaka, jak i na komórkach NK (ang. natural killer), umożliwiając wybiórczą eliminację komórek szpiczaka przy minimalnych objawach toksyczności.

Dr Paul Richardson przedstawił wyniki trzyletniej obserwacji kontrolnej prowadzonej w ramach badania fazy III „Eloquent-2” z randomizacją i otwartą próbą, w którym porównywano działanie elotuzumabu podawanego w skojarzeniu z lenalidomidem i deksametazonem (ELd) i działanie lenalidomidu podawanego łącznie z deksametazonem (Ld) u 646 pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym, u których wcześniej stosowano jeden do trzech programów leczenia.

Wykazano przewagę schematu ELd nad Ld w odniesieniu do wartości PFS po 3 latach obserwacji (26% w porównaniu z 18%; HR 0,73), a także tendencję do wydłużenia całkowitego czasu przeżycia. W szczególności stosowanie schematu ELd wiązało się z możliwością przełożenia o rok terminu rozpoczęcia następnej kuracji (33 w porównaniu z 21 miesiącami) w porównaniu ze stosowaniem schematu Ld. Reakcje na wlew były na ogół łagodne i wystąpiły zaledwie u 11% pacjentów leczonych schematem ELd.

To może być nowy standard postępowania klinicznego

Dr Brian Durie, główny badacz w badaniu S0177, przedstawił swoje wyniki badań trwających od 2008 roku. W badaniu tym pacjentów ze świeżo rozpoznaną chorobą, u których nie planowano szybkiego autologicznego przeszczepu komórek macierzystych, randomizowano do grupy leczonej bortezomibem, lenalidomidem i deksametazonem (VRd) lub do grupy leczonej tylko lenalidomidem i deksametazonem (Rd), a następnie schematem Rd w ramach terapii podtrzymującej. W przypadku 474 pacjentów, u których możliwa była ocena, istotną poprawę mediany czasu przeżycia bez progresji choroby (43 w porównaniu z 30 miesiącami) i mediany całkowitego czasu przeżycia (75 w porównaniu z 63 miesiącami) wykazano w grupie leczonej schematem VRd.

Tak jak przewidywano, w grupie leczonej schematem VRd stwierdzono wzrost częstości występowania neuropatii czuciowej (23% w porównaniu z 3%); jednak inne objawy toksyczności były dość równomiernie rozłożone pomiędzy dwiema grupami leczonymi. Jest to pierwsze badanie z randomizacją dotyczące porównania schematu VRd ze schematem Rd u pacjentów ze świeżo rozpoznaną chorobą, a jak zaznaczył dr Durie na koniec swojej prezentacji, schemat ten „może stać się nowym standardem postępowania klinicznego”.

W kilku przeprowadzonych niedawno badaniach wykazano powiązanie interakcji receptora programowanej śmierci komórki typu 1 (ang. programmed death 1, PD-1) i jego ligandu (PD-L1) z immunologiczną kontrolą szpiczaka plazmocytowego. Ekspresja PD-L1 na komórkach szpiczaka i obecność znacznej ilości PD-1 na różnych elementach mikrośrodowiska szpiku kostnego przyczynia się do indukowanego przez nowotwór osłabienia aktywności układu immunologicznego. Dlatego PD-1 i PD-L1 stanowią tak atrakcyjny cel w terapii szpiczaka.

Wyniki są obiecujące

Profesor San Miguel z Hiszpanii przedstawił wyniki badania fazy 1/2 dotyczącego stosowania Pembrolizumabu (PEM) w skojarzeniu z lenalidomidem (R) i deksametazonem (d) w nawrotowym/opornym na leczenie szpiczaku plazmocytowym. Opisał on 17 pacjentów uczestniczących w badaniu fazy 1, w którym głównym celem jest określenie odpowiedniej dawki przeznaczonej do oceny w fazach późniejszych.

Pacjenci uczestniczący w tym badaniu to typowi uczestnicy badań wczesnej fazy, czyli osoby po wielu wcześniejszych programach leczenia z zastosowaniem wszystkich leków dopuszczonych do obrotu, u których wyczerpano już wszelkie dostępne możliwości. Mediana wieku w tej kohorcie wynosiła 60 lat, a u chorych stosowano wcześniej średnio 3 programy leczenia, włącznie z przeszczepem i stwierdzono oporność zarówno na inhibitory proteasomów (PI, takie jak bortezomib/Velcade i karfilzomib/Kyprolis), jak i na leki immunomodulujące (IMiD, takie jak talidomid, lenalidomid/Revlimid i pomalidomid/Pomalyst).

Wstępne wyniki wskazują na to, że tolerancja schematu PEMRd jest zbliżona do przewidywanej tolerancji schematu Rd, a najczęściej zgłaszanymi zdarzeniami niepożądanymi są trombocytopenia i neutropenia. W ocenie skuteczności wykazano wartość ORR wynoszącą 76% (13/17), przy czym u 4 osób uzyskano bardzo dobrą częściową odpowiedź na leczenie (VGPR). Wyniki są zachęcające, zwłaszcza gdy weźmie się pod uwagę trudności związane z leczeniem pacjentów uczestniczących w tym badaniu.

W innym badania dr Ashraf Badros z Uniwersytetu w Maryland przedstawił połączenie Pembrolizumabu (PEM) z pomalidomidem. Mediana wieku 27 pacjentów uczestniczących w tym badaniu wynosiła 65 lat, 71% uczestników stanowili mężczyźni, a 35% uczestników stanowiły osoby pochodzenia afroamerykańskiego, co jest nietypowe dla badań dotyczących szpiczaka plazmocytowego. Ponadto u większości uczestników wykazano obecność cech cytogenetycznych wysokiego ryzyka, a u wszystkich oprócz jednego stwierdzono oporność na stosowaną wcześniej terapię, dlatego leczenie tej populacji było szczególnie trudne.

Podobnie jak w opisanym wcześniej badaniu, zdarzenia niepożądane był y przeważnie związane z układem krwiotwórczym, a zaliczały się do nich neutropenia i trombocytopenia. Pacjenci zgłaszali także często zmęczenie i zaparcia. Odsetek odpowiedzi na leczenie wyniósł 60%, przy czym w jednym przypadku uzyskano sCR, a w 4 VGPR. Nadal będą napływać nowe dane i będziemy niecierpliwie oczekiwać na aktualizację wyników.

Profil bezpieczeństwa i ustalenie dawek

Jak już wcześniej wspominano, wiele emocji wzbudził daratumab, który może zmienić sposób podejścia do leczenia szpiczaka plazmocytowego. Tak jak w przypadku innych leków stosowanych w szpiczaku, również tu standardem jest terapia skojarzona. Często oznacza to skojarzenie z deksametazonem, ale coraz częściej stosowana jest terapia trójlekowa z uwzględnieniem inhibitorów proteasomu (PI) lub leków immunomodulującyh (IMiDs) stanowiących podstawę schematu leczenia.

W tym badaniu dr Torben Plesner opisał taki trójlekowy schemat złożony z daratumabu (DARA), lenalidomidu (LEN) i deksametazonu (Dex). W opisanym badaniu fazy 1/2 głównym celem było określenie profilu bezpieczeństwa oraz ustalenie dawek przeznaczonych do stosowania w przyszłości w ramach tej terapii skojarzonej. Przedstawiono dane trzydziestu dwóch pacjentów, u których dotychczas zastosowano średnio 2 programy leczenia. Wartość ORR wyniosła 81%, przy czym u 7 pacjentów uzyskano przekonującą odpowiedź częściową (PR), a u 63% co najmniej bardzo dobrą odpowiedź częściową (VGPR).

Odnotowano głównie hematologiczne objawy toksyczności, takie jak w przypadku stosowania schematu Rd, z wyjątkiem reakcji na wlew po podaniu DARA, które wystąpiły u ~45% pacjentów, przeważnie po pierwszej dawce. Są to wczesne dane, ale odpowiedź na leczenie wydaje się trwała, a według badaczy odpowiedź pogłębia się z czasem po podaniu większej liczby dawek.

Jak już nam wiadomo, iksazomib został dopuszczony do obrotu 20 listopada 2015 roku. Iksazomib (I) jest inhibitorem proteasomów, klasy leków przeciwszpiczakowych o dowiedzionej skuteczności, których przedstawicielami są bortezomib (od 2003 r.) i carfilzomib (od 2012 r.). Jest on jednak nowym inhibitorem proteasomów podawanym doustnie, co stanowi cechę preferowaną przez pacjentów z tym rozpoznaniem.

Wkrótce kolejne informacje o wynikach

Dr Philippe Moreau z Nantes we Francji przedstawił dane z badania fazy III z randomizacją TOURMALINE-1, które posłużyły jako podstawa wniosku o pozwolenie na dopuszczenie do obrotu przyznanego niedawno przez FDA.

Przypominamy, że w tym badaniu wzięły udział osoby z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem plazmocytowym, u których stosowano wcześniej 1-3 programy leczenia, w tym PI i IMiD, a 722 pacjentów zrandomizowano do grupy leczonej schematem IRd lub do grupy leczonej schematem Rd. Wartość ORR wyniosła 78,3%, ale istotne znaczenie miało wykazanie poprawy PFS o 35%, tj. o 20,6 miesiąca w grupie leczonej IRd i o 14,7 miesiąca w grupie leczonej Rd.

Dane te uzyskano w dość wczesnej fazie badania, a w nadchodzących miesiącach można spodziewać się znacznie większej ilości informacji dotyczących wyników badania TOURMALINE-1.

Podaj imię Wpisz komentarz
Dodając komentarz, oświadczasz, że akceptujesz regulamin forum