PW | 15-07-2017 13:14

Leki biopodobne - jak się sprawdzają?

Leki biopodobne coraz szerzej wkraczają do praktyki klinicznej, zastępując oryginalne leki biologiczne po wygaśnięciu ich ochrony patentowej. Wyniki badań i doświadczenie kliniczne zdają się dowodzić, że pomimo wcześniej wyrażanych obaw biosymilary okazały się równie skuteczne i bezpieczne jak leki referencyjne.

W Polsce i innych krajach - jak zauważają autorzy publikacji "Potencjał leków biopodobnych dla systemów ochrony zdrowia" (QuintilesIMS Institute, listopad 2016 r.) - popularność biosymilarów wynika głównie z ich niższej ceny względem leków oryginalnych.

MZ: różnice nieistotne

W kraju brakuje obecnie jasnych regulacji dotyczących stosowania leków biopodobnych i ich zamiennictwa. Znane jest jednak oficjalne stanowisko Ministerstwa Zdrowia w tej sprawie, przedstawione w komunikacie opublikowanym w kwietniu 2014 r., gdy do praktyki klinicznej wprowadzano biopodobny infliksymab.

Komunikat, podpisany przez ówczesnego wiceministra Igora Radziewicza-Winnickiego, stwierdzał, iż "Minister Zdrowia stoi na stanowisku, że dopuszczalne jest dowolne zamiennictwo w zakresie leków zawierających infliksymab na każdym poziomie terapii". Ministerstwo przywoływało też opinię Komisji Europejskiej oraz European Medicines Agency (EMA), z której wynika, że "substancja czynna leku biopodobnego i jego leku referencyjnego (oryginalnego) jest zasadniczo tą samą substancją biologiczną, choć mogą występować niewielkie różnice wynikające ze złożonej struktury i metody produkcji obu leków". Konkluzja brzmiała: różnice te są nieistotne klinicznie.

Nie było nowego komunikatu Ministerstwa Zdrowia w sprawie zamiennictwa. Minister Konstanty Radziwiłł jeszcze przed objęciem stanowiska przekonywał, że istniejący podział na leki referencyjne i biopodobne jest niepotrzebny, a lekarz powinien byćzachęcany do leczenia racjonalnego kosztowo, zamiast bazowania na podziale leków na referencyjne, generyczne i biopodobne - odnotowano w publikacji QuintilesIMS Institute.

Prof. Eugeniusz Kucharz, prezes Polskiego Towarzystwa Reumatologicznego (PTR), przyznaje, że w dyskusji o lekach biologicznych, szczególnie o relacji lek referencyjny - lek biopodobny można usłyszeć wiele, nieraz skrajnie różnych poglądów. Jak tłumaczy, leki biologiczne, we współczesnym tego słowa znaczeniu, to złożone substancje białkowe wytwarzane przez specjalnie przygotowane żywe komórki, hodowane poza organizmem, in vitro. Struktura białka, wstępnie określona kolejnością reszt aminokwasowych, podlega licznym dalszym modyfikacjom i jest ciągle dla nas nieprzewidywalna.

- Dlatego musimy sobie uświadomić, że leki biologiczne, nawet od jednego producenta, nie są do końca jednakowe, chociaż różnice zwykle nie mają znaczenia dla skuteczności klinicznej i bezpieczeństwa stosowania leku - zaznacza prof. Kucharz.

- Nagromadzenie kolejnych zmian produkcyjnych sprawia, że obecnie nawet produkowany referencyjny lek biologiczny jest de facto lekiem biopodobnym do leku, który przed laty był podstawą rejestracji, mimo tej samej nazwy handlowej i tego samego wytwórcy - mówi prezes PTR, dodając, że terminy: "lek referencyjny" i "lek biopodobny" nie są określeniami medycznymi, a jedynie administracyjno-prawnymi lub handlowymi. - Wynika z nich tylko jedna informacja, iż jeden lek został wprowadzony na rynek jako pierwszy, a drugi jest wytwarzany przez innego producenta - stwierdza prof. Kucharz.

10 lat doświadczenia

Duże doświadc zeni e w zakresie s tosowania leków biopodobnych mają endokrynolodzy podający dzieciom z niskoros łością b ionas tępc zą somatot ropinę, czyli hormon wzrostu. - Efekt y leczenia nie różnią się od tych, k tóre obserwowal iśmy, s tosując lek oryginalny. Zamiana leku na biopodobny jest dopuszczalna i nie niesie z sobą negatywnych następstw dla chorego. Teraz już mamy tę pewność - mówi dr hab. Mieczysław Szalecki, k ierownik Kliniki Endokrynologii i Diabetologii Instytutu - Pomnika Centrum Zdrowia Dziecka, od 10 lat prowadzący leczenie biosymilarną somatotropiną.

Jak przyznaje, początkowo lekarze nie byli wolni od obaw dotyczących biorównoważności następczego hormonu wzrostu, a więc i bezpieczeństwa stosowania. Odnosiły się one głównie do możliwych działań niepożądanych, szczególnie w dwóch grupach pacjentów. Pierwsza, wymagająca niezmiernie dużej uwagi, to dzieci z przewlekłą niewydolnością nerek, a więc w przyszłości kwalifikowane do przeszczepu. Druga grupa to dzieci, u których leczenie jest rozpoczynane bardzo wcześnie, w pierwszym półroczu życia, czyli zwykle pacjenci z wrodzoną hormonalną niedoczynnością przysadki oraz z zespołem Prader-Willi.

- Dzisiaj możemy powiedzieć, że i w tych grupach pacjentów nie zaobserwowaliśmy podczas terapii lekiem biopodobnym działań, które by mogły niepokoić - ocenia dr hab. Mieczysław Szalecki.

W maju 2017 r. ukazał się ar tykuł (Ten years clinical experience with biosimilar human growth hormone: a review of efficacy data; publikacja w Drug Design Development and Therapy, 2017:11, 1489-1495), w którym dokonano przeglądu 10-letniego doświadczenia klinicznego w stosowaniu biopodobnego hormonu wzrostu (rhGH) u dzieci, w oparciu o randomizowane badania prowadzone w klinikach w Hiszpanii, Niemczech, Francji i Polsce (autorem jednego z przywołanych badań jest dr hab. Mieczysław Szalecki - przyp. red.).

Z analiz porównujących efektywność kliniczną, ale i m.in. bezpieczeństwo stosowania biosymilarów vs lek oryginalny u dzieci wynika, że zamiana leku nie wywarła żadnego negatywnego wpływu na proces leczenia. Autorzy analizy wyprowadzają też z niej wniosek, iż praktyka kliniczna udowodniła przyjęcie właściwych procedur badawczych poprzedzających zatwierdzenie leku do stosowania.

Ryzyko bez zmian

Jak zauważa dr hab. Jarosław Kierkuś z Kliniki Gastroenterologii, Hepatologii, Zaburzeń Odżywiania i Pediatrii Instytutu - Pomnika Centrum Zdrowia Dziecka, dotychczasowe doświadczenia uzyskane w tej klinice wskazują, że leki biopodobne mogą być bezpiecznie stosowane także u dzieci z nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit o ciężkim przebiegu. Tym pacjentom jest podawany odtwórczy infliksymab.

- Po upływie trzech i pół roku nie widzę różnic w skuteczności i profilu bezpieczeństwa między biosymilarnym a referencyjnym infliksymabem - zaznacza dr hab. Jarosław Kierkuś, który wraz zespołem kliniki był jednym z pierwszych lekarzy w Europie wprowadzającym zamiennictwo tego leku u małych pacjentów. Jest też głównym autorem pionierskiego badania omawiającego tę kwestię w odniesieniu do gastroenterologii.

To prospektywne badanie (Switching Between Infliximab Originator and Biosimilar in Paediatric Patients with Inf lammatory Bowel Disease. Preliminary Observations; publikacja w Journal of Crohn’s and Colitis, 2016, 127-132) objęło 32 pacjentów pediatrycznych z zdiagnozowaną chorobą Leśniowskiego-Crohna (oraz siedmioro z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). Dzieci z chorobą Leśniowskiego-Crohna przyjęły od 4 do 29 dawek referencyjnego infliksymabu, po czym dokonano u nich zamiany na lek biopodobny. Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania oceniono średnio po 8 miesiącach, jakie upłynęły od dokonania zamiany, a liczba infuzji przyjętych w tym czasie przez pacjenta to najczęściej 5. Po podsumowaniu okresu obserwacji - u 28 na 32 pacjentów, czyli u 88%, stwierdzano remisję.

- Wnioski z badania pokazał y jasno, że zamiana leku oryginalnego na biopodobny nie niesie za sobą zwiększonego ryzyka działań niepożądanych czy utraty odpowiedzi - mówi nam dr hab. Jarosław Kierkuś.

Coraz więcej badań

Także ten specjalista przyznaje, że gdy wprowadzał do terapii lek biopodobny, nie był wolny od wątpliwości, głównie dlatego, że biopodobny infliksymab został wówczas przebadany tylko w reumatologii i wyniki tych badań ekstrapolowano na wskazania w gastroenterologii.

Obecnie mamy już wiele badań, które potwierdzają bezpieczeństwo i skuteczność leków biopodobnych. Jedno z nich to badanie norweskie (Results from a 52-Week Randomized Switch Trial in Norway; wyniki przedstawiono w listopadzie 2016 r. podczas zjazdu American College of Rheumatology - ACR), w którym leczono dorosłych pacjentów z zapalnymi chorobami reumatycznymi: spondyloartropatią (zapalenie stawów z zajęciem stawów kręgosłupa), reumatoidalnym zapaleniem stawów, łuszczycowym zapaleniem stawów, łuszczycą oraz chorobą Crohna i wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego. Pacjenci z chorobami gastroenterologicznymi stanowili ok. połowę badanych. Wszyscy obserwowani byli wcześniej leczeni lekiem oryginalnym. Podczas trwającego 52 tygodnie badania 240 pacjentów otrzymywało nadal lek referencyjny, a 241 "przestawiono" na biopodobny. Brak skuteczności obserwowano u 26,2% pacjentów przyjmujących lek oryginalny i u 29,6% przyjmujących lek biopodobny. Wniosek z badania brzmiał: biosymilarny infliksymab nie jest gorszy niż oryginalny. W badaniu nie dostrzeżono też różnic w występowaniu działań niepożądanych.

Podobne wyniki przyniosło wcześniejsze badanie (PLANETRA, streszczenie przedstawione na kongresie Europejskiej Ligi do Walki z Reumatyzmem - EULAR, w czerwcu 2014 r.) przeprowadzone na grupie liczącej ponad 500 pacjentów, które wykazało, że biosymilarny infliksymab daje wyniki porównywalne do leku referencyjnego w szeregu pierwotnych i wtórnych punktów końcowych w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów po 54 tygodniach.

Cena w dół

- Problem zamiany leków ("przestawienia") jest stosunkowo nowy, ale nie uważam go za bardzo istotny klinicznie. Analogicznie, nie zauważyłem różnic w efektywności i bezpieczeństwie stosowania określonego leku biologicznego podawanego chorym od blisko 20 lat, chociaż przecież lek ten niewątpliwie bardzo zmienił się w tym czasie. Dobrze, że Europejska Agencja Leków (EMA) wcześnie zadbała o wprowadzenie odpowiednich, dość rygorystycznych przepisów regulujących produkcję i rejestrację leków biologicznych - mówi nam prof. Eugeniusz Kucharz.

Prezentuje pogląd, że wprowadzenie leków biologicznych wytwarzanych przez kolejnych producentów jest ze wszech miar pożądane. Nowe leki dają szansę na pewne zmniejszenie ceny.

Ceny faktycznie spadają. Dr hab. Jarosław Kierkuś zaznacza, że po wprowadzeniu biosymilaru cena infliksymabu na polskim rynku uległa obniżeniu o ok. 40% i mniej więcej o tyle wzrosła liczba dzieci, które można poddać leczeniu, dysponując taką samą pulą środków jak 3-4 lata temu.

Podobnie w przypadku somatotropiny. - Przez długie lata na cenę leku uzyskiwaną w przetargach praktycznie nie miały wpływu nawet zmiany kursu walut, można powiedzieć, że lek relatywnie tanieje. To z kolei pozwoliło na zwiększenie liczby leczonych i na wprowadzenie nowych programów terapeutycznych, bo mieścimy się w tej samej puli pieniędzy, lecząc więcej pacjentów - tłumaczy dr hab. Mieczysław Szalecki, dodając, że dzisiaj w Polsce dostępne jest leczenie dzieci hormonem wzrostu we wszystkich wskazaniach rejestracyjnych dla tego leku.

Ostrożnie, ale łagodniej

Można uznać, że w tej chwili stanowisko instytucji odpowiedzialnych za bezpieczeństwo stosowania leków biopodobnych łagodnieje i jest bardziej pozytywne. Taką wymowę ma np. stanowisko przyjęte podczas zjazdu European Crohn’s and Colitis Organisation - ECCO w listopadzie 2016 r. w Wiedniu (ECCO Position Statement on the Use of Biosimilars for Inflammatory Bowel Disease - An Update; opublikowane w styczniowym numerze Journal of Crohn’s and Colitis, 1, 2017, 26-34), dotyczące stosowania leków biopodobnych u chorych ze nieswoistymi chorobami zapalnymi jelit.

Konsensus brał pod uwagę rekomendacje oparte na wytycznych EMA i dowodach naukowych. Najważniejsze wnioski są następujące:

Jeżeli biosymilar zarejestrowano w EU, jest uważany za tak samo skuteczny jak produkt referencyjny, jeśli jest stosowany zgodnie z ChPL

Zamiana oryginału na biosymilar u pacjentów z chorobami zapalnymi jelit jest do przyjęcia; oczekiwane są dalsze badania, które przyniosą dowody dotyczące bezpieczeństwa i skuteczności biosymilarów

Zamiana leku oryginalnego wymaga poważnej dyskusji z pacjentem i wyjaśnienia mu równoważności leku biopodobnego.

Jak dodaje dr hab. Jarosław Kierkuś, pewna ostrożność, jaka towarzyszy i temu stanowisku, wypływa generalnie z faktu, że absolutną pewność co do efektów stosowania leków biologicznych (a więc nie tylko biosymilarów) uzyskamy dopiero w przyszłości.

EMA zobowiązała lekarzy do tworzenia rejest rów i obserwacji bezpieczeństwa pacjentów, którym podawane są odtwórcze leki biologiczne. - Takie rejestry są też prowadzone w Polsce. Za 20-30 lat będziemy mogli definitywnie wypowiedzieć się na temat długofalowych następstw. Natomiast dzisiaj już możemy mówić, że u pacjentów korzyści zdecydowanie przeważają nad ryzykiem - uważa specjalista.