Jak mierzyć sukces nowej terapii lekowej?

Autor: Piotr Wróbel • • 17 lipca 2018 08:52

- Osiągnięcie sukcesu w innowacyjnej farmakoterapii w kardiologii staje się coraz trudniejsze, stąd częściej pojawiają się badania, które pokazują poprawę komfortu życia pacjenta i równorzędność leku - uważa prof. JANINA STĘPIŃSKA, kierownik Kliniki Intensywnej Terapii Kardiologicznej Instytutu Kardiologii w Warszawie.

Jeśli lek nie pogarsza rokowania, ale w wyraźny sposób polepsza jakość życia, czy to wystarczy, żeby uznać terapię za kolejny sukces w leczeniu? Między innymi na to pytanie starali się odpowiedzieć znani profesorowie podczas jednej z sesji I Konferencji "Nowe Technologie w Schorzeniach Sercowo-Naczyniowych" (NTEC; Katowice, 19 kwietnia 2018 r.).

Pacjenci wybierają komfort życia

Jak zauważyła prof. Janina Stępińska, kierownik Kliniki Intensywnej Terapii Kardiologicznej Instytutu Kardiologii w Warszawie, członek zarządu Acute Cardiovascular Care Association, randomizowane, duże, międzynarodowe badania nie do końca odzwierciedlają sytuację pacjentów w codziennym życiu.

- Kryteria włączania i wyłączania z badań klinicznych ograniczają badaną populację. To znajduje oczywiście swoje odzwierciedlenie w charakterystyce produktu leczniczego i w wytycznych towarzystw naukowych - mówiła profesor.

Dodała, że twarde punkty końcowe badań są nadal ogromnie istotne dla lekarzy, bo pokazują faktyczną skuteczność leku. - Kiedy porównujemy substancję A z inną, która jest złotym standardem, oczekujemy, że będzie przynajmniej tak samo bezpieczna i tak samo skuteczna - zaznaczyła prof. Janina Stępińska.

Jej zdaniem, osiągnięcie sukcesu w farmakoterapii w kardiologii staje się coraz trudniejsze i stąd pojawiające się badania, które nie są nastawione na pokazanie przewagi nad substancją, która jest złotym standardem, a na wykazanie przynajmniej równorzędności.

Jak mówiła prof. Janina Stępińska, należy umiejętnie interpretować wyniki badań. - Niewątpliwie elementem szalenie ważnym jest komfort życia, ale ów komfort życia ma mniejsze znaczenie, gdy nie towarzyszy mu przewaga w skuteczności leku - podkreślała. Zaznaczyła jednak, że często "pacjenci podejmują decyzję za lekarzy" i jeżeli leczenie uznawane za standard staje się z jakiegoś powodu bardzo uciążliwe, wybierają komfort życia.

Czynnik czasu i pieniędzy

Jak z kolei zauważył prof. Piotr Ponikowski, prezes Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego, można dyskutować, czy należy od nowych leków oczekiwać, że poprawią rokowanie w większym stopniu niż inne leki, "ale rokowanie oparte wyłącznie na umieralności, a nie rokowanie jako złożony punkt końcowy".

- Jeśli przyjmiemy taki punkt widzenia, to skazujemy się na badania kliniczne, przeprowadzane w populacjach sięgających i 10 tysięcy pacjentów. Na to przemysłu farmaceutycznego nie stać. Jeśli regulatorzy wymuszą takie rozwiązania na przemyśle, to w mojej ocenie nastąpi gwałtowne odstąpienie od inwestycji w nowe leki, bo badania wymagałyby wydatkowania 100 i więcej milionów euro - uznał prof. Piotr Ponikowski, przekonując, że i te argumenty powinny być brane pod uwagę.

- Powoli się otwieram na tę koncepcję - dodał, mówiąc o poprawie jakości życia jako także jednym z wyznaczników innowacyjności leków. I zaznaczył: - Oczywiście otwarte pozostaje pytanie, czy poprawa jakości życia pacjenta jest warta wydatkowania kilkudziesięciu tysięcy euro rocznie.

Ku podobnym wnioskom skłaniał się prof. Michał Tendera z III Katedry Kardiologii Śląskiego Uniwersytetu Medycznego w Katowicach, przewodniczący Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego w latach 2004-2006.

Przypomniał, że tylko około jedna na tysiąc substancji badanych wchodzi w fazę badań klinicznych, a z kolei z nich nie wszystkie docierają do badań III fazy. Wydatkowanie ogromnych pieniędzy na badania oraz licencja ograniczona do 15 lat sprawia, że firmy, by uzyskać zwrot kosztów, śpieszą się z badaniami klinicznymi. - Zatem rolę odgrywa czynnik czasu i pieniędzy. To olbrzymia inwestycja w rozwój cząsteczki sprawia, że mamy już za sobą ten okres, kiedy całkowita śmiertelność była jedynym wyznacznikiem sukcesu nowego leku - ocenił prof. Michał Tendera.

Dane znamienne statystycznie

Prof. Krzysztof Strojek, konsultant krajowy w dziedzinie diabetologii, kierownik Oddziału Klinicznego Chorób Wewnętrznych, Diabetologii i Schorzeń Metabolicznych SUM w Katowicach, Śląskie Centrum Chorób Serca w Zabrzu, przypomniał natomiast, iż istnieje koncepcja, że odkryto już wszystkie istotne ciągi enzymatyczne, które wpływają znacząco na poprawę efektów leczenia, a te odkrywane obecnie mają działanie mniej istotne. Podkreślił, że warto uważnie przyglądać się wnioskom płynącym z badań.

Podawał teoretyczny przykład: - Jeżeli stwierdzamy w badaniu klinicznym wystąpienie badanego zdarzenia w grupie placebo wynoszące 3%, a w grupie leczenia aktywnego 2%, to oznacza, że uzyskano 50-procentową redukcję ryzyka względnego, ale 1% rzeczywistej redukcji ryzyka.

Zaznaczył też, że wiadomo, kiedy badanie pokazuje dane znamienne statystycznie: - Ale nie odpowiedziano na pytanie i nie zdefiniowano, kiedy można mówić o znamienności istotnej klinicznie i kiedy rzeczywiście w sposób istotny klinicznie wpływa to na efekty leczenia.

Zdaniem prof. Krzysztofa Strojka medycyna znajduje się teraz na takim etapie, że przełomowego postępu technologii lekowych można oczekiwać głównie w terapii genowej i komórkami macierzystymi. - Ale przed nami daleka droga - podsumował wątek.

Leki stosowane w cukrzycy

Prof. Krzysztof Strojek mówił również o stosowanej w cukrzycy farmakoterapii, która ma także znaczenie kardioprotekcyjne. - Nie potrafimy wyleczyć chorych z cukrzycą, ale dzięki farmakoterapii w populacji chorych zmniejsza się wskaźnik zawałów i udarów. Co ważne, część leków stosowanych w cukrzycy ma działanie kardioprotekcyjne - zaznaczał.

Dodał, że nowe leki hipoglikemizujące powinny w badaniach wykazać bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe. Takie zalecenie dotyczące wprowadzania nowych leków stosowanych w cukrzycy wydała amerykańska Agencja Żywności i Leków (FDA). Procedura jest efektem wniosków, jakie wyciągnięto z lektury wyników badania opublikowanego w 2007 roku. Praca sugerowała, że jeden z wówczas wprowadzanych leków hipoglikemizujących indukuje zwiększone ryzyko zawałów serca.

- Od tamtej pory ukazało się wiele badań dotyczących kardiologicznego bezpieczeństwa nowych leków stosowanych w leczeniu cukrzycy. Dotyczą m.in. leków inkretynowych i flozyn - wyjaśniał prof. Strojek.

Flozyny dobre dla serca

Wprowadzenie flozyn było możliwe dzięki poznaniu mechanizmu reabsorpcji glukozy z moczu pierwotnego, która odbywa się w nerce przy pomocy dwóch enzymów transporterów glukozy: SGLT-2 i SGLT-1. Wynaleziono leki, inhibitory blokujące transporter SGLT-2, który jest odpowiedzialny za ok. 80% reabsorpcji glukozy.

Jak tłumaczył prof. Strojek, stosowanie inhibitorów SGLT-2 celowo indukuje cukromocz, co ma wpływ na obniżenie stężenia glukozy we krwi (hemoglobiny glikowanej, HbA - o 0,4- 1%), redukcję masy ciała (o ok. 2,5 kg), również na niewielki spadek ciśnienia tętniczego (o 6 mm Hg).

W badaniach dotyczących bezpieczeństwa wykazano, że leki tej grupy zmniejszają ryzyko sercowo-naczyniowe. Chorzy leczeni tymi lekami rzadziej zapadali na zawał serca, udar mózgu, rzadziej umierali z przyczyn sercowo-naczyniowych.

- Dotychczas pod kątem bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego przebadane zostały inhibitory SGLT-2 - empagliflozyna i kanagliflozyna. Uznano, że mają działanie kardioprotekcyjne. Badanie z dapagliflozyną zostanie przedstawione w listopadzie tego roku na zjeździe Amerykańskiego Towarzystwa Kardiologicznego - mówił prof. Strojek.

W kraju dostępne są w tej chwili 3 preparaty z grupy flozyn: dapagliflozyna, kanagliflozyna, empagliflozyna. Co intrygujące - jak zaznaczył profesor - nie znamy odpowiedzi na pytanie, dlaczego leki, które działają tylko w kanaliku bliższym cewki nerkowej, mają działanie kardioprotekcyjne. Natomiast jest szereg koncepcji wynikających z badań doświadczalnych, które próbują tłumaczyć to działanie. W oparciu o nie wskazuje się m.in. na obniżenie glikemii i insulinemii, stresu oksydacyjnego, albuminurii, sztywności naczyń, jako potencjalne czynniki wpływające na redukcję ryzyka sercowo-naczyniowego.

Gliptyny - raczej bez ryzyka

Drugi mechanizm, którego niedawne odkrycie pozwoliło na wynalezienie kolejnej grupy leków hipoglikemizujących, to mechanizm inkretynowy. W cukrzycy typu 2 dochodzi do obniżenia stężenia glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1). Ten endogenny hormon inkretynowy jest wydzielany w jelitach pod wpływem ich drażnienia za pomocą pokarmu. GLP-1 wpływa na homeostazę glikemii, bo stymuluje komórki beta do wydzielania insuliny.

Hormon GLP -1, którego stężenie jest obniżone w cukrzycy, ma okres półtrwania ok. 8 minut, gdyż jest rozkładany przez enzym dwupetydylopeptydazy-4 (DPP-4). Zastanawiano się, co zrobić, by wydłużyć czas działania tej inkretyny. Naukowcy uznali, że są dwie możliwości: albo zastosować analog GLP-1, który nie będzie ulegał degradacji za pomocą enzymu DPP-4, albo inhibitor opóźniający działanie tego enzymu.

Ta koncepcja doprowadziła do powstania dwóch grup leków: inhibitorów DPP-4, tzw. gliptyn oraz analogów hormonu inkretynowego GLP-1. Inhibitory DPP-4 oczywiście obniżają stężenie glukozy we krwi, są natomiast obojętne, jeśli chodzi o ryzyko sercowo-naczyniowe - ani go nie zwiększają, ani nie zmniejszają.

- Dysponujemy kilkoma badaniami bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego w przypadku gliptyn. Trzeba zaznaczyć, że badanie SAVOR-TIMI z saksakgliptyną wykazało zwiększone ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca. Natomiast w innych badaniach z inhibitorami DPP-4 - EXAMINE z alogliptyną i TECOS z sitagliptyną - takiego ryzyka nie potwierdzono. Trwa dyskusja, czy wynik pierwszego z wymienionych badań to przypadkowy efekt, który się może zdarzyć przy analizie statystycznej, czy jednak realnie istniejący problem - wyjaśniał konsultant krajowy w dziedzinie diabetologii.

Analogi GLP-1 - też z korzyścią

Z kolei grupa analogów GLP-1 to: eksenatyd, liraglutyd (rzadko podawany), semaglutyd (jeszcze nie zarejestrowany, jest w fazie badań klinicznych).

- Z badań wynika, że przy podaniu tych leków uzyskuje się redukcję hemoglobiny glikowanej (1,3-1,9), wagi (3-4 kg), redukcję ryzyka hipoglikemii, redukcję ciśnienia tętniczego (2.5-7 mm Hg). W badaniach porejestracyjnych wynikających z wymogów FDA wykazano, że leki te mają działanie kardioprotekcyjne, choć nie wszystkie w jednakowym stopniu - podał prof. Strojek.

Wiadomo także o zmniejszeniu ryzyka sercowo-naczyniowego w przypadku podawania dożylnie insuliny w ostrej fazie zawału. Takie zastosowanie insuliny daje 30% redukcję śmiertelności mierzoną w perspektywie 5-letniej.

Znana od dziesięcioleci metformina ma także udokumentowane działanie kardioprotekcyjne. Mimo że została odkryta i wprowadzona 60 lat temu, jest to nadal podstawowy lek stosowany na każdym etapie leczenia cukrzycy typu 2.

Z kolei o pioglitazonie, leku wpływającym na zmniejszenie insulinooporności, wiadomo, że redukuje ryzyko sercowo-naczyniowe u pacjentów z grup wysokiego ryzyka, natomiast daje retencję płynów i niewydolność serca, stąd i przeciwwskazania.

Mniej zawałów dzięki lekom

Jak przyznał prof. Strojek, choć diabetolodzy odnoszą sukcesy, nadal jednak nie potrafimy wyleczyć cukrzycy. Głównym problemem są późne powikłania wpływające na osłabienie komfortu życia.

Natomiast - co bardzo pozytywne - w badaniach epidemiologicznych czy rejestrowych możemy zaobserwować pewien postęp dotyczący niedopuszczenia do powikłań sercowo-naczyniowych występujących u chorych na cukrzycę. Wskazują na to np. dane dotyczące USA, które można uznać za uniwersalne dla krajów rozwiniętych.

Głównym problemem w cukrzycy, zwłaszcza typu 2, pozostaje zawał serca, ale widać wyraźnie znaczącą redukcję takich zdarzeń w populacji chorych na cukrzycę. - O ile w 1995 r. według danych amerykańskich zawał serca dotykał ok. 150 osób na 10 000 w populacji ze stwierdzoną cukrzycą, to w 2010 ok. 70. W udarach tak samo podawany wskaźnik spadł z ok. 115 do ok. 75 - poinformował prof. Strojek.

Podaj imię Wpisz komentarz
Dodając komentarz, oświadczasz, że akceptujesz regulamin forum