Stwardnienie rozsiane. Terapie rekonstytucyjne w SM. Co wiemy o ich bezpieczeństwie i skuteczności?

Autor: oprac. PW • Źródło: Rynek Zdrowia13 października 2021 20:40

Pomocne w oceni skuteczności terapii rekonstytucyjnej są doświadczenia zdobyte w naszym oddziale dzięki uczestnictwu w badaniach klinicznych. Tym doświadczeniem dzielimy się w rozmowie z pacjentem przedstawiając przykłady z własnej praktyki np. o ponad 10-letniej remisji stwardnienia rozsianego - mówi dr Elżbieta Tokarz-Kupczyk z Oddział Klinicznego Neurologii w Szpitalu Klinicznym im. H. Święcickiego UM w Poznaniu.

Stwardnienie rozsiane. Terapie rekonstytucyjne w SM. Fot. archiwum

Na temat dostępności nowoczesnego leczenia dla pacjentów z SM, jego skuteczności i bezpieczeństwa rozmawiamy z dr Elżbietą Tokarz-Kupczyk z Oddział Klinicznego Neurologii z Pododdziałem Udarowym w Szpitalu Klinicznym im. H. Święcickiego UM w Poznaniu.

Rynek Zdrowia: - Niektórzy pacjenci obawiają się krótkoterminowych terapii w SM, które przynoszą długoterminowe efekty. Czy z perspektywy Pani Doktor jako praktyka z wieloletnim doświadczeniem te obawy są uzasadnione?

Dr Elżbieta Tokarz-Kupczyk: - W leczeniu chorych na stwardnienie rozsiane stosuje się szereg leków o różnym mechanizmie działania. Z uwagi na niejednoznaczną patogenezę stwardnienia rozsianego terapia tej jednostki chorobowej jest trudna. Na patologię stwardnienia rozsianego składa się cały łańcuch zdarzeń. Kluczową rolę odgrywają komórki układu immunologicznego szczególnie autoreaktywne limfocyty T i B.

Od 2018 roku możemy stosować w Polsce terapię rekonstytucyjną powodującą przebudowę układu immunologicznego. Innowacyjność tej terapii polega na krótkim okresie leczenia z długofalowym efektem. Terapia rekonstytucyjna redukuje liczbę limfocytów, jednak w odróżnieniu od cią­głej immunosupresji, w trakcie której do­ chodzi do stałej, trwałej redukcji, w przy­ padku terapii rekonstytucyjnej limfocyty się odnawiają, ale nie są już tak reaktyw­ne jak przed zastosowaniem leczenia. Ich odnowa jest więc jednocześnie swoistą przebudową układu immunologicznego.

Jedną z substancji stosowanych w terapii rekonstytucyjnej stwardnienia rozsiane­go jest kladrybina w tabletkach, dostępna od 2019 r. Mechanizm działania kladrybiny w tabletkach (wg ChPL) w leczeniu stwardnienia rozsianego nie jest w pełni wyjaśniony, ale uważa się, że jej działanie na limfocyty B i T przerywa kaskadę zdarzeń w układzie immunologicznym mających kluczowe znaczenie w SM. Należy pamiętać, że nie każdy pacjent chorujący na stwardnienie rozsiane kwalifikuje się do tego rodzaju terapii.

Warunki jakie musi spełnić pacjent podczas kwalifikacji są ściśle określone dla każdego leku w charakterystyce produktu leczniczego. Przed kwalifikacją należy przeprowadzić rozmowę z pacjentem i wyjaśnić wszelkie wątpliwości, a przede wszystkim objaśnić celowość wybranej terapii. Lek dobiera się indywidualnie dla pacjenta biorąc pod uwagę szereg czynników (np. aktywność i postać choroby, aktualny stan etc.).

Pacjenta interesuje przede wszystkim skuteczność i bezpieczeństwo zastosowanego leczenia. Z uwagi na niepokój pacjenta i obawę , że leczenie jest krótkotrwałe i będzie zakończone, należy również przedyskutować koncepcję leczenia w przypadku nieskuteczności terapii.

Pomocne są doświadczenia zdobyte w naszym oddziale dzięki uczestnictwu w badaniach klinicznych przeprowadzanych przed rejestracją leków przez EMA czy FDA, które pozwalają na długoterminową własną ocenę pacjentów. Tym doświadczeniem dzielimy się w rozmowie z pacjentem przedstawiając przykłady z własnej praktyki np. o ponad 10-letniej remisji stwardnienia rozsianego.

Wśród naszych pacjentów, uczestników badania Clarity i Clarity ext. (oceniających skuteczność kladrybiny w tabletkach) mamy osoby, które zapomniały o chorobie i mogły prowadzić aktywne życie zawodowe i rodzinne, a były leczone tylko kladrybiną w tabletkach w latach 2005-2011 i nie wymagały stosowania terapii podtrzymującej.

- Pandemia postawiła wiele wyzwań w leczeniu SM. Jakie jest stanowisko ekspertów dotyczące szczepień przeciw SARS-CoV-2 w procesie leczenia stwardnienia rozsianego?

Grupa robocza ekspertów Sekcji Stwardnienia Rozsianego i Neuroimmunologii Polskiego Towarzystwa Neurologicznego opracowała stanowisko na temat szczepień przeciwko wirusowi SARS-CoV-2 szczepionkami mRNA firm Pfizer/BioNTech i Moderna oraz szczepionkami wektorowymi firm AstraZeneca i Johnson & Johnson/Janssen u chorych na stwardnienie rozsiane (SM).

Rekomendacje ukazały się w styczniu br. i są uaktualniane, służą pomocą w postępowaniu w dobie pandemii w kwestii szczepień. Najnowsze ustalenia powstały w oparciu o opinie ekspertów i dane uzyskane z piśmiennictwa do dnia 25.05.2021.

Grupa ekspertów rekomenduje u pacjentów leczonychi interferonami beta, octanem glatirameru, teryflunomidem, fumaranem dimetylu oraz natalizumabem:

• Na podstawie dostępnych danych wydaje się, że u chorych leczonych tymi terapiami nie powinny wystąpić ani problemy związane z bezpieczeństwem, ani ze skutecznością szczepionki przeciwko SARS-CoV-2. Podanie szczepionki można rozważać na każdym etapie leczenia (nie jest konieczna zmiana harmonogramu terapii).

• U pacjentów już leczonych fingolimodem, w chwili obecnej brak jest wystarczających danych, by zalecać przerwanie leczenia na czas szczepienia - szczepienie można rozważać niezależnie od harmonogramu przyjmowania leku.

Minimalnym okresem, który należy odczekać wydaje się okres 12 tygodni od podania ostatniej dawki okrelizumabu. W indywidualnych przypadkach, gdy korzyści płynące ze szczepienia są bardzo duże i wyraźnie przewyższają ewentualne ryzyko wystąpienia rzutu choroby, można rozważyć odroczenie podania kolejnej dawki leku, aby przeprowadzić pełny cykl szczepienia po 5-6 miesiącach od ostatniej dawki okrelizumabu.

• U pacjentów, u których planujemy rozpoczęcie terapii kladrybiną w tabletkach, szczepienie powinno zostać zakończone minimum 2-4 tygodnie przed podaniem leku. U pacjentów, którzy rozpoczęli już terapię kladrybiną w tabletkach, szczepienie najlepiej planować minimum 12 tygodni od ostatniej dawki doustnej kladrybiny. Należy pamiętać, że u pacjentów u których wystąpił rzut choroby leczonych kortykosteroidami szczepienie należy wykonać co najmniej 4 tyg po ostatniej dawce.

To stanowisko ekspertów, jest bardzo pomocne w podejmowaniu decyzji jak postępować w kwestii szczepień podczas pandemii COVID-19.

Wymienione powyżej przykłady wskazują na bardzo indywidualne podejście do każdego pacjenta. Podczas doboru terapii należy wziąć pod uwagę różny mechanizm działania leków, różny etap leczenia, czas wykonanego szczepienia, choroby współistniejące. Są pacjenci u których można zmienić harmonogram podawania leku, ale możemy też mieć chorych u których leczenie nie może być opóźnione.

Dla nas neurologów leczących chorych różnymi lekami ważne są doniesienia z piśmiennictwa o skuteczności szczepionki w kontekście różnych leków stosowanych w SM. Takie informacje uzyskaliśmy z pracy prof. Achiron z Izraela na temat humoralnej odpowiedzi immunologicznej na szczepionkę COVID-19 mRNA u pacjentów z wysoką aktywnością choroby, opublikowanej w Therapeutic Advances in Neurological Disorders 2021.

W badaniu obserwacyjnym izraelskich pacjentów z SM, którzy zostali zaszczepieni szczepionką Pfizer-BNT162b2-COVID 19 (n=125), porównano zdolność do wytworzenia odpowiedzi humoralnej związanej z powstawaniem przeciwciał ze zdrowymi osobami (n=47). Wszyscy pacjenci leczeni kladrybiną w tabletkach (n=23), którzy otrzymali szczepionkę mRNA przeciw COVID-19, byli w stanie wytworzyć przeciwciała, podobnie jak zdrowe osoby i nieleczone osoby z SM, niezależnie od liczby limfocytów.

Jednakże nie wszystkie leki uzyskały tak dużą skuteczność.​ Kladrybina w tabletkach jest lekiem o wysokiej skuteczności, który nie ma wpływu na powstawanie pełnej odpowiedzi związanej z tworzeniem przeciwciał po podaniu szczepionki mRNA przeciw COVID-19. A więc obawa o brak wytworzenia odporności w przypadku kladrybiny w tabletkach, leku powodującego czasową limfopenię, nie znalazła uzasadnienia. W czasie pandemii podkreśla się, że nie powinno się hamować układu immunologicznego w sposób ciągły.

Kladrybina w tabletkach jest terapią rekonstutucyjną, a nie immunosupresyjną. U większości pacjentów liczba limfocytów może powrócić do normy lub lekkiej limfopenii w ciągu 9 miesięcy. W przypadku aktywnego stwardnienia rozsianego priorytetem jest szybkie rozpoczęcie leczenia, aby nie dopuścić do nieodwracalnego uszkodzenia aksonów.

- Mimo że wiele leków na stwardnienie rozsiane jest refundowanych, pacjenci z SM nie mogą  w pełni skorzystać z potencjału, jaki mają leki wysoko skuteczne. Czy takie leki powinny być dostępne również na wcześniejszym etapie choroby? Co podpowiada Pani doświadczenie? 

- Stwardnienie rozsiane (SM) jest chorobą demielinizacyjną o podłożu immunologicznym o nadal nieustalonej etiologii. Aktualnie ze względu na przebieg choroby wyróżniamy postacie: rzutowo-remisyjną, wtórnie postępującą i pierwotnie postępującą. Niektórzy pacjenci od samego początku mają liczne, ciężkie rzuty ze znaczną aktywnością radiologiczną w kolejnych badaniach MR mózgowia i rdzenia. Jest to szybko rozwijająca się ciężka postać SM, RES (rapidly evolving severe).

Algorytm leczenia stwardnienia rozsianego wyróżnia 2 schematy: eskalacyjny lub indukcyjny.

Schemat eskalacyjny polega na początkowym stosowaniu leków bezpiecznych, ale mniej skutecznych, natomiast w schemacie indukcyjnym pacjent jest leczony silnym lekiem z następowym leczeniem podtrzymującym w miarę konieczności.

Obecnie w ramach programu lekowego dla chorych z SM mamy do dyspozycji 12 leków refundowanych. Program B.29 jest przeznaczony dla pacjentów z rozpoznanym SM wg kryteriów McDonalda z 2017 r. z postacią rzutowo-remisyjną, w ramach pierwszej linii leczenia.

Program B.46 przewiduje leczenie 5 lekami (fingolimod, natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab, kladrybina w tabletkach) pacjentów z wysoce aktywną postacią choroby, leczonych 12 miesięcy w ramach pierwszej linii lub pacjentów z postacią RES (oprócz ocrelizumabu). Ocrelizumab może być stosowany u pacjentów z aktywnym pierwotnie postępującym stwardnieniem rozsianym.

Aktualnie nie dysponujemy żadnym markerem, który pomógłby w wyborze leku najbardziej skutecznego dla określonego indywidualnego pacjenta. Na wybór leku wpływa wiele czynników. Poza wysoką aktywnością choroby, bierze się pod uwagę: wiek pacjenta, płeć, czas trwania choroby, choroby współistniejące, zaburzenia poznawcze, profil bezpieczeństwa leku, aktywność zawodową, dostępność leku, styl życia.

W ramach programu lekowego kladrybina, ocrelizumab objęte są refundacją od 2019 roku. Wcześniej można było stosować fingolimod i natalizumab (bez obecności przeciwciał anty-JCV) - od 2013 r., a od lipca 2018 r. natalizumab z obecnością p-ciał-JCV, od 2018 r. alemtuzumab. Pomimo rzutów pacjenci nie spełniają kryterium radiologicznego zmiany leku na 2-gą linię: 2 zmian GD(+) lub 3 nowych zmian w sekwencji T2 z powodu zbyt małej ilości wykazanych zmian.

Niestety dostępność do diagnostyki rezonansowej w ramach NFZ w Polsce jest ograniczona. Poszukując wymaganych zmiany w MRI niejednokrotnie wskazane jest wykonanie kilku odcinków (ocena mózgu, rdzenia kręgowego), co mnoży koszty badań i przede wszystkim wydłuża tak cenny czas do rozpoczęcia właściwej terapii. Ten warunek w znacznym stopniu ogranicza dostęp do leków przypisanych do 2-giej linii leczenia.​

Przykładowo według charakterystyki produktu leczniczego kladrybina w tabletkach, lek jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu rzutowej postaci SM o dużej aktywności, potwierdzonej objawami klinicznymi „lub” wynikami diagnostyki obrazowej (MRI).

Proszę zwrócić uwagę na spójnik „lub” a nie „oraz” jak to jest określone w programie lekowym. Zmiana zapisu z „oraz” na „lub” bardzo ułatwiłaby nam lekarzom leczenie pacjentów. Pomocne byłoby również płynne przechodzenie między programami oczywiście w zgodzie z ChPL, bez innych ograniczeń programowych.

Od 1 września 2020 roku nastąpiła zmiana w programach lekowych dla pacjentów z SM z uwagi na szereg odniesień do aktualnych Charakterystyk Produktów Leczniczych (np. dokonując zmiany leku należy kierować się zapisami właściwych Charakterystyk Produktów Leczniczych ). Nie zmieniono natomiast kryteriów kwalifikacji do leczenia zgodnych z ChPL.

Aktualnie ważne jest, aby właściwy pacjent otrzymał właściwy lek we właściwym czasie.

Odsunięcie decyzji w czasie skutkuje pojawieniem się nowych rzutów i progresją niepełnosprawności. Zmniejsza się również rezerwa neurologiczna, a więc ogranicza się zdolność OUN (ośrodkowego układu nerwowego) do kompensacji uszkodzeń poprzez tworzenie nowych szlaków przewodnictwa nerwowego i remielinizacji.

Lekarzy klinicystów interesują dane z rzeczywistej praktyki klinicznej, a nie tylko z badań klinicznych. Wyniki badania Classic MS wskazują na długofalową skuteczność leczenia kladrybiną. Kryterium włączenia pacjentów do badania było wystąpienie co najmniej 1 rzutu w ciągu poprzednich 12 miesięcy, co jest zgodne z aktualnym ChPL produktu.

Pacjenci leczeni w ramach badań klinicznych Clarity, Clarity ext. oceniani byli 8-14 lat po zastosowanym leczeniu. Z danych okresowych pochodzących z leczonych grup pacjentów wynika, że skuteczność kladrybiny w tabletkach jest trwała, lek szybko działa.

Badania wskazują, że pod koniec 1. miesiąca od rozpoczęcia terapii obserwuje się wpływ na liczbę aktywnych plak demielinizacyjnych (obszary gdzie doszło do uszkodzenia mieliny w istocie białej ośrodkowego układu nerwowego) obrazowanych w badaniu metodą rezonansu magnetycznego. Ma to kardynalne znaczenie w wysoko aktywnych postaciach SM, ponieważ każde nowe ognisko zapalne może skutkować rzutem choroby.

Znaczny odsetek pacjentów leczonych kladrybiną w tabletkach nie wymagał dalszego stosowania leków modyfikujących chorobę lub przyrządu wspomagającego chodzenie i wielu pacjentów utrzymało pracę zawodową. Dlatego zasadne byłoby zastosowanie terapii indukcyjnej na początkowym etapie choroby z następowym leczeniem podtrzymującym w miarę konieczności u niektórych pacjentów.

Podaj imię Wpisz komentarz
Dodając komentarz, oświadczasz, że akceptujesz regulamin forum