Ekspertka: terapia genowa w SMA podawana tylko raz, daje szansę najmłodszym na normalny rozwój

Autor: Marzena Sygut/Rynek Zdrowia • • 18 listopada 2020 14:18

- Fundacja SMA czyni starania, aby terapia genowa lekiem Zolgensma, dostępna w USA i dopuszczona w UE, uzyskała refundację także w Polsce. Kiedy tak się stanie, lekarze i eksperci będą podejmować decyzję dotyczące tego, którzy pacjenci będą leczeni metodą genetyczną - wyjaśnia Anna Kordala z Fundacji SMA.

Ekspertka: terapia genowa w SMA podawana tylko raz, daje szansę najmłodszym na normalny rozwój
Anna Kordala, Fundacja SMA; FOT. Arch. Pryw.

Nasza rozmówczyni, będąca doktorantką na Wydziale Fizjologii, Anatomii i Genetyki na Uniwersytecie Oksfordzkim oraz członkiem Fundacji SMA, podkreśla, że wydaje się, iż u najmłodszych, szybko zdiagnozowanych dzieci oraz pacjentów przedobjawowych terapią z wyboru powinna być terapia genowa podawana raz w życiu, drogą dożylną.

Rynek Zdrowia: - Z wykształcenia jest pani farmaceutką, jaką rolę pełni pani w fundacji FSMA?
Anna Kordala: - Tak, jestem farmaceutką, ale obecnie doktoryzuję się z fizjologii, anatomii i genetyki na Uniwersytecie Oksfordzkim. W pracy doktorskiej zajmuję się epigenetycznymi mechanizmami regulacji białka SMN, którego niedobór prowadzi do rdzeniowego zaniku mięśni (SMA). Przystąpiłam do Fundacji SMA zakładając, że będę mogła rodzicom dzieci chorujących na rdzeniowy zanik mięśni oraz dorosłym chorym przekazać wiedzę o tej chorobie. Z fundacją współpracuję już ponad rok i zajmuję się popularyzacją wiedzy naukowej, przybliżaniem biologii choroby czy wyjaśnianiem mechanizmów działania leków.

- Czym, wobec tego jest w pani ocenie terapia genowa? Na czym polega leczenie jedną z takich terapii, którą jest Zolgensma, dedykowaną chorym na SMA?
- Terapia genowa jest leczeniem polegającym na wprowadzeniu obcych kwasów nukleinowych DNA lub RNA do komórek ciała. Charakter lub informacja genetyczna zawarte we wprowadzonym kwasie nukleinowym powinny wywierać na pacjenta efekt terapeutyczny. Prace nad tego typu terapiami trwają już blisko pół wieku. Terapia za pomocą Zolgensmy jest oparta na kwasie DNA. Leczenie polega na wprowadzeniu do komórek organizmu człowieka drogą dożylną, za pomocą nośnika, którym jest odpowiedni wirus, działającej kopii genu SMN1.

Pacjent chory na SMA nie ma tego genu, bądź też ma, ale nie działa on u niego prawidłowo. Wprowadzona funkcjonalna kopia genu sprawia, że organizm produkuje większą ilość białka SMN, co doprowadza do zatrzymania degeneracji neuronów ruchowych, w efekcie czego choroba przestaje postępować.

Ważne jest też to, że w tej terapii podany gen nie wbudowuje się do ludzkiego DNA i nie naprawia niedziałającego genu. Wirus tylko dostarcza sprawny gen, który istnieje obok ludzkiego DNA. Organizm pacjenta zaczyna produkować białko SMN, którego pacjenci z SMA mają zbyt mało. Nośnikiem podanego genu jest wirus związany z adenowirusami serotypu 9, w skrócie: AAV9 (adeno-associated virus). Przenosi on w białkowym pancerzu syntetyczną sekwencję DNA odpowiadającą genowi SMN1. Po podaniu leku wirusy te „infekują” komórki organizmu a sekwencja DNA trafia do jądra komórkowego, gdzie rozpoczyna tworzenie brakującego białka SMN.

- Dlaczego w terapii tej wykorzystano akurat wirusy AAV9? Jakie są ich zalety?
Wirusy związane z adenowirusami mają kilka istotnych zalet, które umożliwiają wykorzystanie ich w terapii. Ważne jest to, że wirus, który wykorzystuje się w tej terapii jest niepatogenny dla człowieka, oraz to, że wnika do komórek, które się nie dzielą. Jest to kluczowe w SMA, bo w tej chorobie najważniejsze jest dostarczenie genu SMN1 do neuronów ruchowych, które się nie dzielą, i AAV9 to potrafi. Ważne jest też to, że neurony ruchowe znajdują się za barierą krew mózg a wirusy AAV9 przez tę barierę przechodzą, dlatego lek można podać dożylnie, bez potrzeby wkłucia do rdzenia kręgowego.

Tak jak wspomniałam wcześniej, gen przenoszony przez AAV9 nie wbudowuje się do ludzkiego DNA. W terapiach, w których podane geny wbudowują się w ludzki genom zawsze istnieje ryzyko, że gen wbudują się nie tam, gdzie chcemy. Jeśli tak się stanie może dojść do uszkodzenia innego, równie cennego dla życia ludzkiego, genu. Trzeba jednak pamiętać, że skoro podana terapia genowa nie zmienia istniejącego kodu genetycznego człowieka, to zmiany w komórkach wywołane przez lek Zolgensma nie są dziedziczone.

- Tę terapię podaje się jednorazowo. Czy to wystarczy, aby pacjent był zdrowy przez całe życie?
- Chcielibyśmy, żeby to podanie wystarczyło na całe życie chorego, ale nie mamy danych, żeby odpowiedzieć na pytanie, jak długo efekt terapeutyczny się utrzyma. Pozytywnym punktem terapii jest to, że motoneurony, które są kluczowym celem terapii, się nie dzielą. Gdyby tak było, dostarczony do motoneuronów gen rozcieńczałby się z każdym podziałem komórki. Na szczęście tak się nie dzieje, dlatego zakłada się, że terapia wystarczy na wiele lat.

Ponieważ jednak pierwsze podanie Zolgensmy odbyło się przed ponad pięcioma latami, to dostępne badania naukowe potwierdzają, że tyle czasu ta terapia działa. W innych chorobach, przy podobnych nośnikach mamy badania, gdzie podania nastąpiły dziesięć - piętnaście lat temu i tam też te efekty się utrzymują. Dziś nikt jednak nie może dać gwarancji potwierdzonej badaniami naukowymi, że działania będą długofalowe i będą wynosić np. pięćdziesiąt lat. 

- Jak w Pani ocenie może się zmienić obraz życia pacjentów z SMA po wdrożeniu terapii genowej?
- Zarówno lek Zolgensma, jak i dostępny już, refundowany nusinersen (Spinraza) mają potencjał, aby doprowadzić do tego, że SMA niemalże przestanie istnieć. Aby tak się stało należy wprowadzić badanie przesiewowe noworodków w kierunku SMA. Dzięki przesiewowi możliwe będzie wychwycenie około 95 proc. chorych dzieci. Tak wcześnie zdiagnozowane maluchy, jeszcze przed pojawieniem się objawów, mogłyby w ciągu pierwszych 3-4 tygodni życia otrzymać leczenie.

Wydaje się, że w takim przypadku terapią z wyboru byłaby terapia genowa. Za jej zastosowaniem przemawia jednorazowe podanie, i to, że aplikuje się ją dożylnie, a nie jak w wypadku nusinersenu przez punkcję lędźwiową. Wczesne podanie leku daje dzieciom szanse na normalny, prawidłowy rozwój. Trzeba jednak podkreślić, że oprócz zastosowania leczenia przyczynowego, dziecko musi być otoczone opieką wielospecjalistyczną i poddawane systematycznej rehabilitacji.

Badania kliniczne zarówno te, dotyczące terapii genowej, jak i nusinersenu, w których brały udział noworodki, pokazują, że dzieci te osiągają kamienie milowe rozwoju niemalże w tym samym czasie co ich zdrowi rówieśnicy. Siedzą bez podparcia, stoją, wiele z nich chodzi. Efekty leczenia są spektakularne, a im wcześniej terapia zostanie podana tym wyniki są lepsze. 

- Firma Novartis Gene Therapies w październiku zaprezentowała na kongresie World Muscle Society okresowe dane z trzeciej fazy badania klinicznego STR1VE-E. Jakie wnioski płyną z tych badań?
- Badanie STR1VE-E to europejska wersja wcześniejszych badań STR1VE-US. To badanie zostało przeprowadzone na 32 osobowej grupie, składającej się z maluchów do szóstego miesiąca życia, u których już pojawiły się objawy SMA. Grupę tę tworzyły dzieci nieco słabsze (średnio 28 punktów w momencie podania w skali CHOP INTEND – służącej do pomiaru umiejętności ruchowych) niż te, biorące udział w badaniach w USA (średnio 32 punkty).

Celem badania była ocena skuteczności i bezpieczeństwa preparatu Zolgensma u dzieci w nieco bardziej zaawansowanym stadium choroby. Z analizy okresowej wynika, że także te dzieci osiągały korzyść leczniczą, w tym: dłuższy czas przeżycia bez wystąpienia zdarzeń chorobowych i poprawę funkcji motorycznych.

Niemal dwie trzecie leczonych pacjentów osiągnęło kamienie milowe rozwoju, których nie obserwuję się w naturalnej historii SMA typu I. Po sześciu miesiącach od podania terapii pacjenci średnio uzyskali 13,3 punktów w skali CHOP INTEND. Znaczna większość (91,7 proc.) pacjentów, którzy nie potrzebowali wsparcia oddechowego przed przyjęciem terapii, nadal go nie potrzebowała.

- Czy na tych badaniach mogą skorzystać polscy pacjenci?
- Lek Zolgensma został zatwierdzony w USA w 2019 roku a w Unii Europejskiej w maju 2020 roku. W Polsce terapia ta jest więc dopuszczona do użytku. Lek można podawać dzieciom jednak, póki co rodzice muszą sami pokrywać jej koszty. Procedura refundacyjna nie rozpoczęła się, ponieważ producent nie złożył jeszcze wniosku. Fundacja FSMA cały czas czyni starania, aby terapia ta uzyskała w Polsce refundację. Gdy tak się stanie, to lekarze i eksperci będą podejmować decyzję dotyczące tego, którzy pacjenci będą leczeni metoda genetyczną.

Dziś wiemy, że terapia Zolgensma nie będzie dostępna dla wszystkich, tak jak to ma miejsce z nusinersenem, który jest refundowany i podawany niezależnie od wieku i masy ciała. W wypadku leku Zolgensma, póki co mamy w Europie limit wagowy wynoszący 21 kg., a w Stanach Zjednoczonych również limit wiekowy. Można powiedzieć jednak, że zarówno nusinersen jak i terapia genowa zmieniają na naszych oczach obraz leczenia SMA i dają nadzieję nie tylko na to, że dziecku stan zdrowia nie będzie się pogarszać, ale też na to, że z czasem, z pomocą rehabilitacji, stan zdrowia dziecka będzie się poprawiać.

- Co dla pani jako naukowca zajmującego się chorobami genetycznymi, oznaczają ostatnie wyniki badań klinicznych?
- Jeszcze dziesięć lat temu mówiło się, że dzięki testowaniu wielu leków genowych na różne choroby, mamy tysiące wyleczonych myszy i ani jednego wyleczonego pacjenta. Przez te wszystkie lata próby transferu zdobytej wiedzy z modeli zwierzęcych na ludzkie kończyły się porażką. Dlatego też z naukowego punktu widzenia najważniejsze jest to, że wreszcie udaje nam się przenieść efekty badań na ludzi.

Wprawdzie terapia genowa lekiem Zolgensma nie jest pierwszą metodą leczenia genetycznego, ale jest jedną z pierwszych. Druga ważna kwestia to ta, że każdy taki sukces pokazuje nam, naukowcom, że praca w laboratoriach, która czasem wydaje się oderwana od pacjenta, ma sens i przekłada się na poprawę jakości życia wielu pacjentów.

 

Dowiedz się więcej na temat:
Podaj imię Wpisz komentarz
Dodając komentarz, oświadczasz, że akceptujesz regulamin forum