• Wrodzona hemofilia A (HA) i hemofilia B (HB) to skazy krwotoczne dziedziczone w sposób sprzężony z płcią, spowodowane mutacjami genów kodujących odpowiednio czynnik krzepnięcia VIII (factor VIII, FVIII) i czynnik krzepnięcia IX (factor IX, FIX)
• U chorych na hemofilię, szczególnie postać ciężką, definiowaną jako aktywność FVII lub FIX w osoczu poniżej 0,01 IU/ml (lub <1%) obserwuje się samoistne krwawienia głównie do stawów ale także narządów wewnętrznych
• Nawracające krwawienia do stawów prowadzą do ich uszkodzenia i rozwoju postępującej, nieodwracalnej artropatii hemofilowej.  Hemofilia jest chorobą nieuleczalną, a stosowane leczenie ma zapobiegać i hamować krwawienia

Początki leczenia: mało skuteczne

Początki leczenia  hemofilii obejmowały przetaczanie świeżo mrożonego osocza, a następnie krioprecypitatatu możliwe tylko w warunkach szpitalnych. Leczenie to było mało skuteczne z uwagi na długi czas jaki upływał od pojawienia się pierwszych objawów do podania leku, a także stosunkowo małą zawartość FVIII i FIX w przetaczanych produktach. Przełomem w terapii stało się wprowadzenie  liofilizowanych koncentratów czynników krzepnięcia.

Umożliwiło ono stosowanie należnych dawek, leczenie w warunkach domowych i wraz z coraz większą dostępnością leków długoterminową profilaktykę krwawień.   Kolejnym kamieniem milowym w leczeniu hemofilii A stała się terapia niesubstytucyjna czyli wprowadzenie na rynek przeciwciała monoklonalnego emicizumabu. Pomimo ogromnego postępu jaki się dokonał w opiece nad pacjentami z hemofilią w dalszym ciągu w tej grupie chorych pozostają niezaspokojone potrzeby.

Od wielu lat głównym celem leczenia chorych na hemofilię jest zapobieganie krwawieniom możliwe do osiągnięcia poprzez stosowanie długoterminowej profilaktyki. Długoterminowa profilaktyka polega na regularnym podawaniu koncentratu niedoborowego czynnika krzepnięcia / leku hemostatyczego przez całe życie pacjenta.  W ostatnim czasie definicja profilaktyki uległa modyfikacji. Zgodnie z obecnymi wytycznymi World Federation of Hemophilia (WFH) celem profilaktyki jest nie tylko zapobieganie krwawieniom ale także zapewnienie chorym możliwości aktywnego, życia którego jakość jest porównywalna z ogólną populacją (1).

Osiągnięcie tego celu wymaga uświadomienia, że profilaktyka powinna być spersonalizowana czyli dostosowana do indywidualnych potrzeb pacjenta. Ustalając schemat profilaktyki dla danego pacjenta należy wziąć pod uwagę fenotyp krwotoczny, stan narządu ruchu, aktywność fizyczną oraz farmakokinetykę leku (2).

Fenotyp krwotoczny: co to takiego?

Na fenotyp krwotoczny składają się nasilenie krwawień, ich częstotliwość oraz częstość krwawień samoistnych.  Wpływają na niego zarówno czynniki genetyczne (warianty genów F8/F9, wrodzona trombofilia) jak i środowiskowe (stan narządu ruchu, aktywność fizyczna ryzykowne zachowania) (2). W ocenie fenotypu skazy wykorzystuje się rożne skale (min Hemophilia Severity Score, algorytm Komitetu Naukowego i standaryzacji Międzynarodowego Towarzystwa Hemostazy i Zakrzepicy) nie są one jednak pozbawione wad (2,3,4). Brak rzetelnych skal powoduje że nie ma jednoznacznej definicji ciężkiego fenotypu skazy u pacjentów stosujących długoterminową profilaktykę. Dlatego też nie zawsze profilaktyka którą stosuje pacjent jest dobrze dostosowana do jego potrzeb. Trzeba także pamiętać, że standardowa profilaktyka z zastosowaniem koncentratu niedoborowego krzepnięcia zapewnia największą ochronę w pierwszym dniu  po podaniu leku. Wraz z czasem jaki upłynął od iniekcji aktywność niedoborowego czynnika krzepnięcia spada, a pacjent może nie być w pełni chroniony przed krwawieniami, zwłaszcza podczas aktywności fizycznej.

Obecnym założeniem profilaktyki jest niewystępowanie krwawień czyli osiągnięcie rocznego wskaźnika krwawień - zero. Profilaktyka z zastosowaniem koncentratów czynników krzepnięcia zmniejsza częstość krwawień ale nie eliminuje ich zupełnie (2).

Wskaźnikiem długotrwałej skuteczności profilaktyki jest stan stawów. Standardowa profilaktyka nie jest w stanie w pełni uchronić chorego przed uszkodzeniem stawów (5,6,7). U tych chorych obserwuje się min subkliniczne zapalenie błony maziowej, uszkodzenia chrząstki stawowej (6). Oprócz jawnych wylewów za progresję artropatii odpowiadają także subkliniczne krwawienia które nie wywołują objawów i nie są zauważane przez pacjenta (8).

Aktywne życie: uprawianie sportu

Obecnym celem profilaktyki u chorych na hemofilię jest umożliwienie aktywnego życia czyli także uprawiania sportu (1).  Regularna aktywność fizyczna wpływa korzystnie na układ ruchu, zwiększa siłę mięśni, poprawia stabilność oraz ruchomość stawów,  zapobiega otyłości co prowadzi do poprawy jakości życia (10). Wśród chorych na hemofilię istnieją obawy, że wysiłek fizyczny może doprowadzić do wylewu. Całkowite ryzyko krwawień związane z aktywnością fizyczną jest niewielkie (11). Jednak aby do nich nie dochodziło schemat profilaktyki musi być dostosowany do stylu życia pacjenta i stanu narządu ruchu, a przede wszystkim chory musi przestrzegać zaleceń (nie pomijanie dawek, podawanie koncentratu w godzinach porannych) (12). Aby unikać krwawień aktywność fizyczna powinna sie odbywać w dniach podawania koncentratu niedoborowego czynnika krzepnięcia co dla części chorych może być ograniczeniem lub mieć niekorzystny efekt psychologiczny (15). Zdaniem ekspertów u chorych z niską aktywnością fizyczną, brakiem powtarzających się krwawień do określonego stawu, z łagodną lub umiarkowaną artropatią brakiem chorób współistniejących minimalna aktywność FVIII/FIX może  wynosić 1-3%.  Natomiast u chorych z umiarkowaną aktywnością fizyczną aktywność niedoborowego czynnika krzepnięcia powinna wynosić 3-5% a w przypadku pacjentów uprawiających sport o wysokim ryzyku krwawień nawet 5-15% (12).  Według den Uilj i wsp. wylewów samoistnych nie obserwuje sie przy aktywności FVIII 12-15%. (16,17). Zapewnienie wyższej minimalnej aktywności niedoborowego czynnika krzepnięcia wymusza w przypadku koncentratów o standardowym czasie półtrwania zwiększenie dawek i/lub częstości iniekcji. Z drugiej strony większa częstość podań zwiększa ryzyko pominięcia dawki a w konsekwencji braku zabezpieczenia i krwawienia. Zapewnienie wyższej aktywności FVIII/FIX możliwe jest poprzez zastosowanie koncentratów o przedłużonym czasie działania. Natomiast stałe zabezpieczenie przy minimalnym ryzyku pominięcia dawki (dawkowanie 1x w tygodniu, raz na 2 a nawet na 4 tygodnie) zapewnia emicizumab. Lek ten jest  zarejestrowany jest do profilaktyki krwawień u chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem i bez inhibitora. W Polsce jest on niestety dostępny praktycznie tylko dla pacjentów  z hemofilią A powikłaną inhibitorem. Koncentraty o przedłużonym czasie działania z powodu wysokiej ceny także nie są powszechnie stosowane.

Okres półtrwania FVIII u chorych na hemofilię może się wahać od  5,4h do nawet 28,8h (13). U pacjentów z przyśpieszoną farmakokinetyką trudniej jest utrzymać założoną minimalną aktywność progową FVIII, a co za tym idzie prowadzić skuteczną profilaktykę.

Leczenie hemofilii: ujawnione trudności

Jednym z poważniejszych trudności w leczeniu hemofilii zwłaszcza u dzieci jest dostęp do żył. Dobry dostęp do żył jest konieczny do leczenia koncentratami czynników krzepnięcia, niezależnie od tego, czy jest to profilaktyka czy leczenie na żądanie (14).  U pacjentów z brakiem dostępu do żył obwodowych alternatywę może stanowić założenie centralnego dostępu żylnego (central venous access device, CVAD ).

Rozwiązanie to wymaga odpowiedniego przeszkolenia pacjenta i/lub jego rodziny oraz niesie za sobą ryzyko powikłań min infekcyjnych i zakrzepowych (14,15). W związku z powyższym  zdaniem wielu ekspertów dostępem "z wyboru" są żyły obwodowe (14). Iniekcje do  żył obwodowych u dzieci zwłaszcza tych najmłodszych wiążą się z ogromnym stresem zarówno dla nich jak i rodziców.

Trudności w podawaniu koncentratów czynników krzepnięcia obserwuje się także u starszych pacjentów z licznymi chorobami współistniejącymi (min schorzenia neurologiczne, psychiczne) oraz z zaawansowaną artropatią. Pacjenci ci często nie są w stanie samodzielnie wykonywać iniekcji i nie zawsze mają możliwość uzyskania pomocy od członków rodziny czy pielęgniarki środowiskowej.

W wielu ośrodkach w Polsce koncentraty czynników krzepnięcia wydawane są na okres 2-3 miesięcy. Stanowi to kilka kartonów pokaźnych rozmiarów, które często trzeba zapakować, przywieźć do domu, rozpakować, a następnie przechowywać w warunkach chłodniczych, co przy zaawansowanej artropatii  jest kolejnym wyzwaniem dla pacjenta. Problem ten dotyczy głównie osób dorosłych które w małym odsetku objęte są dostawami domowymi.

Nowy lek na hemofilię: emicizumab

Lekiem, który w dużej mierze jest w stanie zaspokoić potrzeby chorych na hemofilię A, a jednocześnie stanowiącym przełom w leczeniu tej choroby  jest emicizumab. Jego skuteczność i bezpieczeństwo potwierdzono w badaniach klinicznych 3 fazy (HAVEN 1, HAVEN 2, HAVEN 3 i HAVEN 4, HAVEN 6 )  u chorych z ciężką hemofilią A powikłaną inhibitorem , bez inhibitora, u chorych z umiarkowaną i łagodną hemofilią A bez inhibitora ,  a także w danych ze świata rzeczywistego (18,19, 20,21).

Emicizumab jest przeciwciałem monoklonalnym, co zapewnia przewidywalny profil farmakokinetyczny. Po podaniu podskórnym jest on powoli i równomiernie wchłaniany. Lek ten  osiąga  i utrzymuje bardzo stabilne stężenie przez wiele tygodni, nawet po zaprzestaniu leczenia. Z profilem farmakokinetycznym koreluje efekt kliniczny leku - stała ochrona przed krwawieniami, co potwierdziły badania kliniczne (18, 20,21). U większości chorych obserwowano 2 lub mniej krwawień na rok, a w ponad 99% przypadków doszło do ustąpienia stawów docelowych (18).

W badaniu HAVEN-1, obejmującym pacjentów ≥ 12 rż, z hemofilią A powikłaną inhibitorem  średni ABR wynosił 2,9, a 63% chorych osiągnęło ABR 0 (20).  Natomiast w badaniu HAVEN-2 w którym uczestniczyli chorzy ≥ 12 rż z hemofilią niepowikłaną inhibitorem w grupie otrzymującej emicizumab raz w tygodniu średni ABR wynosił 1,5, a w grupie otrzymującej lek co 2 tygodnie  średni ABR wynosił 1,3. Średni roczny wskaźnik krwawień 0 osiągnęło odpowiednio  56% i 60% pacjentów (21).

Skuteczność emicizumabu według danych z rzeczywistej praktyki klinicznej jest porównywalna ze skutecznością w badaniach klinicznych (18).

 Emicizumab podawany w dawce 1,5 mg/kg tygodniowo (lub równoważne dawkowanie w dłuższych odstępach czasu)  zapewnia stabilne stężenie leku odpowiadające aktywności FVIII 0,1-0,2 j.m./ml (10-20%) (18). Dzięki temu stałemu stężeniu leku pacjent ma pewną ochronę przed krwawieniami każdego dnia, może być aktywny zarówno w życiu zawodowym jak i osobistym. Profilaktyka emicizumabem jest mało obciążająca dla pacjenta, w związku z powyższym może poprawić się przestrzeganie zaleceń lekarskich. Pozwala ona także uniknąć konieczności zakładania portów  naczyniowych u chorych ze słabym dostępem do żył obwodowych. Z uwagi na małe objętosci leku unika sie takze problemów z transportem, rozpakowywaniem i przechowywaniem leku.

Niestety w Polsce zgodnie z „Narodowym Programem Leczenia Chorych na Hemofilię i Pokrewne Skazy Krwotoczne na lata 2019-2023” emicizumab jest dostępny tylko dla chorych na hemofilię A powikłaną inhibitorem. Chorzy na hemofilię A bez inhibitora oraz lekarze zajmujący się ta grupą pacjentów mają nadzieję, że w niedalekiej przyszłości lek ten będzie dostępny dla szerszej grupy.

----------------------------------------------------------------------------------------------------------

Bibliografia:

1.     Srivastava A, Santagostino E, Dougall A, Kitchen S, Sutherland M, Pipe SW, Carcao M, Mahlangu J, Ragni MV, Windyga J, Llinás A, Goddard NJ, Mohan R, Poonnoose PM, Feldman BM, Lewis SZ, van den Berg HM, Pierce GF; WFH Guidelines for the Management of Hemophilia panelists and co-authors. WFH Guidelines for the Management of Hemophilia, 3rd edition.  Haemophilia.  2020 Aug;26 Suppl 6:1-158.

2.     Núñez R, Álvarez-Román MT, Bonanad S, González-Porras JR, De La Corte-Rodriguez H, Berrueco R, Jiménez-Yuste V. The Limitations and Unmet Needs of the Five Cornerstones to Guarantee Lifelong Optimization of Prophylaxis in Hemophilia Patients. TH Open. 2022 Nov 11;6(4):e365-e377.

3.     Schulman S, Eelde A, Holmström M, Ståhlberg G, Odeberg J, Blombäck M. Validation of a composite score for clinical severity of hemophilia. J Thromb Haemost. 2008 Jul;6(7):1113-21.

4.     Mancuso ME, Bidlingmaier C, Mahlangu JN, Carcao M, Tosetto A; subcommittee on factor viii, factor ix and rare coagulation disorders. The predictive value of factor VIII/factor IX levels to define the severity of hemophilia: communication from the SSC of ISTH.  J Thromb Haemost. 2018 Oct;16(10):2106-2110.

5.     Oldenburg J, Zimmermann R, Katsarou O, Theodossiades G, Zanon E, Niemann B, Kellermann E, Lundin B; Cross-sectional MRI study investigators. Controlled, cross-sectional MRI evaluation of joint status in severe haemophilia A patients treated with prophylaxis vs. on demand. Haemophilia. 2015 Mar;21(2):171-179.

6.     De la Corte-Rodriguez H, Rodriguez-Merchan EC, Alvarez-Roman MT, Martin-Salces M, Martinoli C, Jimenez-Yuste V. The value of HEAD-US system in detecting subclinical abnormalities in joints of patients with hemophilia.  Expert Rev Hematol. 2018 Mar;11(3):253-261.

7.     Kuijlaars IAR, Timmer MA, de Kleijn P, Pisters MF, Fischer K. Monitoring joint health in haemophilia: Factors associated with deterioration. Haemophilia. 2017 Nov;23(6):934-940.

8.      Van Meegeren ME, Roosendaal G, Jansen NW, Lafeber FP, Mastbergen SC. Blood-Induced Joint Damage: The Devastating Effects of Acute Joint Bleeds versus Micro-Bleeds.Cartilage. 2013 Oct;4(4):313-20.

9.     Negrier C, Seuser A, Forsyth A, Lobet S, Llinas A, Rosas M, Heijnen L. The benefits of exercise for patients with haemophilia and recommendations for safe and effective physical activity. Haemophilia. 2013 Jul;19(4):487-98.

10.  Negrier C, Seuser A, Forsyth A, Lobet S, Llinas A, Rosas M, Heijnen L. The benefits of exercise for patients with haemophilia and recommendations for safe and effective physical activity. Haemophilia. 2013 Jul;19(4):487-98.

11.  Broderick CR, Herbert RD, Latimer J, Barnes C, Curtin JA, Mathieu E, Monagle P, Brown SA. Association between physical activity and risk of bleeding in children with hemophilia. JAMA. 2012 Oct 10;308(14):1452-9.

12.  Iorio A, Iserman E, Blanchette V, Dolan G, Escuriola Ettingshausen C, Hermans C, Negrier C, Oldenburg J, Reininger A, Rodriguez-Merchan C, Spannagl M, Valentino LA, Young G, Steinitz-Trost KN, Gringeri A. Target plasma factor levels for personalized treatment in haemophilia: a Delphi consensus statement. Haemophilia. 2017 May;23(3):e170-e179.

13.  Elsheikh E, Lavin M, Heck LA, Larkin N, Mullaney B, Doherty D, Kennedy M, Keenan C, Guest T, O'Mahony B, Fazavana J, Fallon PG, Preston RJS, Gormley J, Ryan K, O'Connell NM, Singleton E, Byrne M, McGowan M, Roche S, Doyle M, Crowley MP, O'Shea SI, Reipert BM, Johnsen JM, Pipe SW, Di Paola J, Turecek PL, O'Donnell JS; iPATH study group. Heterogeneity in the half-life of factor VIII concentrate in patients with hemophilia A is due to variability in the clearance of endogenous von Willebrand factor. J Thromb Haemost. 2023 Jan 20:S1538-7836(23)00041-7.

14.  Bertamino M, Riccardi F, Banov L, Svahn J, Molinari AC. Hemophilia Care in the Pediatric Age.J Clin Med. 2017 May 19;6(5):54.

15.  Swan D, Mahlangu J, Thachil J. Non-factor therapies for bleeding disorders: A primer for the general haematologist. EJHaem. 2022 Apr 28;3(3):584-595.

16.  Den Uijl IE, Mauser Bunschoten EP, Roosendaal G, Schutgens RE, Biesma DH, Grobbee DE, Fischer K. Clinical severity of haemophilia A: does the classification of the 1950s still stand? Haemophilia. 2011 Nov;17(6):849-53.

17.   Den Uijl IE, Fischer K, Van Der Bom JG, Grobbee DE, Rosendaal FR, Plug I. Analysis of low frequency bleeding data: the association of joint bleeds according to baseline FVIII activity levels. Haemophilia. 2011 Jan;17(1):41-4.

18.  Mahlangu J, Iorio A, Kenet G. Emicizumab state-of-the-art update.  Haemophilia. 2022 May;28 Suppl 4:103-110.

19.  Négrier C, Mahlangu J, Lehle M, Chowdary P, Catalani O, Bernardi RJ, Jiménez-Yuste V, Beckermann BM, Schmitt C, Ventriglia G, Windyga J, d'Oiron R, Moorehead P, Koparkar S, Teodoro V, Shapiro AD, Oldenburg J, Hermans C. Emicizumab in people with moderate or mild haemophilia A (HAVEN 6): a multicentre, open-label, single-arm, phase 3 study. Lancet Haematol. 2023 Mar;10(3):e168-e177

20.  Oldenburg J, Mahlangu JN, Kim B, Schmitt C, Callaghan MU, Young G, Santagostino E, Kruse-Jarres R, Negrier C, Kessler C, Valente N, Asikanius E, Levy GG, Windyga J, Shima M. Emicizumab Prophylaxis in Hemophilia A with Inhibitors.  N Engl J Med. 2017 Aug 31;377(9):809-818.

21.   Mahlangu J, Oldenburg J, Paz-Priel I, Negrier C, Niggli M, Mancuso ME, Schmitt C, Jiménez-Yuste V, Kempton C, Dhalluin C, Callaghan MU, Bujan W, Shima M, Adamkewicz JI, Asikanius E, Levy GG, Kruse-Jarres R. Emicizumab Prophylaxis in Patients Who Have Hemophilia A without Inhibitors.N Engl J Med. 2018 Aug 30;379(9):811-822.

 

Materiał chroniony prawem autorskim - zasady przedruków określa regulamin.

• HEMOFILIA
• LEK