• Nadwrażliwość na leki jest zaliczana do tak zwanych działań niepożądanych leku typu B. Są to niezależne od dawki, nieprzewidywalne i szkodliwe reakcje, które występują po przyjęciu leku w dawce zwykle dobrze tolerowanej przez inne osoby - mówi prof. Grażyna Bochenek
• Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić po przyjęciu prawie każdego leku
• Podstawową zasadą przy podejrzeniu nadwrażliwości na lek jest natychmiastowe przerwanie jego stosowania. Dalsze postępowanie zależy od obrazu klinicznego i nasilenia objawów

Nadwrażliwość na leki jest zaliczana do tak zwanych działań niepożądanych leku typu B

Luiza Jakubiak, Rynek Zdrowia: Czy nadwrażliwość na leki znaczy to samo co alergia na leki?

Prof. Grażyna Bochenek: Nadwrażliwość na leki jest pojęciem szerszym niż alergia na leki. Nadwrażliwość na leki jest zaliczana do tak zwanych działań niepożądanych leku typu B. Są to niezależne od dawki, nieprzewidywalne i szkodliwe reakcje, które występują po przyjęciu leku w dawce zwykle dobrze tolerowanej przez inne osoby.

Przeciwieństwem są działania niepożądane leku typu A. To są typowe niepożądane reakcje polekowe, zależne od dawki, związane z mechanizmem działania leku lub jego przedawkowaniem.

W zależności od mechanizmu reakcji nadwrażliwości na leki wyróżniamy nadwrażliwość alergiczną, u podłoża której leżą mechanizmy immunologiczne, zarówno zależne od immunoglobuliny E - przykładem jest anafilaksja, jak również z udziałem limfocytów T - przykładem są ciężkie polekowe reakcje skórne.

Drugi typ reakcji nadwrażliwości na leki, to nadwrażliwość niealergiczna, która rozwija się bez mechanizmu immunologicznego. Przykładem może być niezależna od immunoglobuliny E aktywacja mastocytów, albo też pewne mechanizmy farmakologiczne.

W praktyce odróżnienie reakcji immunologicznej od nieimmunologicznej jest niejednokrotnie trudne, ponieważ objawy kliniczne mogą być podobne dla obu typów reakcji. Przykładem jest pokrzywka pojawiająca się po zażyciu niesterydowych leków przeciwzapalnych, która może mieć zarówno podłoże alergiczne jak i niealergiczne.

Jaka jest skala problemu?

Dokładna częstość reakcji nadwrażliwości na leki nie jest znana. Jest to problem bardzo trudny do oceny. Uważa się, że wszelkie działania niepożądane po lekach są przyczyną 3 do 6 procent przyjęć do szpitala i występują u około 10 do 15 procent pacjentów poddanych hospitalizacji.

Natomiast jeśli chodzi o same reakcje nadwrażliwości na leki, szacuje się, że stanowią one około 15 do 20 procent wszystkich reakcji niepożądanych. U dzieci prawdopodobnie ten odsetek jest jeszcze wyższy.

Trudność w ocenie skali problemu, jakim jest nadwrażliwość na leki, wynika między innymi z faktu, że większość badań epidemiologicznych ma charakter retrospektywny i opiera się na opisie objawów i ich związku przyczynowym z przyjętymi lekami. Jednakże, aby stwierdzić, czy dana reakcja ma charakter nadwrażliwości, należałoby ocenić ją precyzyjnie, za pomocą odpowiednich testów diagnostycznych, a tego typu badań jest mniej.

Co jest najczęściej przyczyną występowania nadwrażliwości? Na które leki można być uczulonym?

Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić po przyjęciu prawie każdego leku. Aczkolwiek są leki, które te reakcje wywołują częściej i do nich należą antybiotyki i niesterydowe leki przeciwzapalne. Wśród antybiotyków najczęstsze są reakcje na antybiotyki beta-laktamowe. W dalszej kolejności są to makrolidy, fluorochinolony, klindamycyna.

Na dalszym miejscu plasują się leki znieczulenia miejscowego i środki kontrastowe. Warto również dodać, że w ostatnim czasie coraz częstszą przyczyną reakcji nadwrażliwości są leki biologiczne. Tych preparatów jest coraz więcej i są one stosowane w coraz większej grupie schorzeń.

Od czego zależy, że u danej osoby występuje nadwrażliwość na leki?

W wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na leki odgrywają rolę pewne czynniki ryzyka, które predysponują do tego typu reakcji. Część tych czynników leży po stronie samego pacjenta. Na przykład zaobserwowano, że reakcje nadwrażliwości zdarzają się częściej u kobiet niż u mężczyzn. Najpewniej jest to wynikiem większej konsumpcji leków przez kobiety. Istotną rolę mogą też odgrywać interakcje czynników hormonalnych z komórkami układu immunologicznego.

Znaczenie mają również choroby współistniejące, które mogą predysponować do rozwoju reakcji nadwrażliwości poprzez wpływ na metabolizm leku, czy też jego eliminację z ustroju. Na przykład pacjenci z chorobami nerek gorzej eliminują leki. Występowaniu tego typu reakcji sprzyjają również współistniejące zakażenia wirusowe, czy też niedobory odporności.

Nie można tutaj pominąć czynników genetycznych. Występowanie u danej osoby określonych polimorfizmów genetycznych może wpływać na metabolizm leku. Z kolei występowanie określonych alleli w układzie zgodności tkankowej HLA może predysponować do rozwoju ciężkich, ogólnoustrojowych i narządowych reakcji polekowych.

W ocenie ryzyka trzeba również brać pod uwagę czynniki związane z samym lekiem, jak na przykład dużą masę cząsteczkową leku. Istotną rolę odgrywa też droga podania leku. Wiemy, że reakcje częściej wywołują leki podawane pozajelitowo i miejscowo, niż leki podawane doustnie. Poza tym, jeżeli lek jest podawany wielokrotnie, to ryzyko rozwoju reakcji nadwrażliwości jest większe.

Diagnostyka jest dobierana do indywidualnego przypadku pacjenta

Czy alergik z zasady będzie gorzej reagował na wszelkie leki?

To pytanie o atopię, czyli osobniczą skłonność do alergii, pojawia się dość często. Ogólnie atopia nie jest jednoznacznie uznanym czynnikiem ryzyka reakcji nadwrażliwości na leki, aczkolwiek u pacjentów z atopią reakcje te mogą mieć cięższy przebieg.

Czy substancje dodatkowe też mogą powodować nadwrażliwość?

Jak najbardziej. Substancje pomocnicze dodawane do leku, między innymi celem zwiększenia jego trwałości, stabilności, czy też ułatwienia wchłaniania mogą być przyczyną reakcji nadwrażliwości, niezależnie od samego leku. Jednym z przykładów są szczepionki przeciwko COVID-19, w których to właśnie substancje pomocnicze, takie jak glikol polietylenowy, czy polisorbart 80 uznano za główny czynnik sprawczy reakcji nadwrażliwości.

Jakie są objawy nadwrażliwości na leki?

Objawy nadwrażliwości na leki są bardzo zróżnicowane. W zależności od czasu, jaki upłynął od przyjęcia leku do wystąpienia objawów reakcje dzieli się na reakcje natychmiastowe, które występują zwykle w ciągu 1 godziny od zażycia leku, ale mogą pojawić się również do 6 godzin od zażycia leku. Drugi rodzaj, to reakcje nienatychmiastowe, które występują zwykle dopiero po 1 godzinie od zażycia pierwszej dawki leku, najczęściej jednak dopiero po wielu godzinach lub nawet dniach.

Reakcje natychmiastowe najczęściej manifestują się klinicznie jako pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie błony śluzowej nosa, zapalenie spojówek, skurcz oskrzeli, objawy ze strony przewodu pokarmowego, na przykład nudności i wymioty. Mogą to być również objawy uogólnione pod postacią anafilaksji, ze wstrząsem anafilaktycznym włącznie.

Jeśli chodzi o reakcje nienatychmiastowe, to jest to najczęściej pokrzywka opóźniona, osutka plamisto-grudkowa, rumień trwały i ciężkie reakcje skórne, a wśród nich zespół Stevens-Johnsona albo toksyczna nekroliza naskórka. Reakcje nienatychmiastowe mogą także prowadzić do uszkodzenia narządów wewnętrznych i powodować zapalenie nerek, uszkodzenie wątroby, zmiany śródmiąższowe w płucach, a także objawy hematologiczne, takie jak niedokrwistość, małopłytkowość czy granulocytopenia.

Jak wygląda diagnostyka nadwrażliwości na leki?

Często jest tak, że podejrzewa się nadwrażliwość na lek, po czym wnikliwa diagnostyka alergologiczna tego nie potwierdza. Z danych wynika, że zaledwie u 20 procent pacjentów, którzy zgłaszają się do lekarza z objawami nadwrażliwości na leki, zostaje ona potwierdzona za pomocą odpowiednich badań diagnostycznych.

Dlatego kluczowe znaczenie ma dokładnie zebrany wywiad lekarski, ponieważ na jego podstawie lekarz decyduje o wyborze odpowiedniej ścieżki diagnostycznej i testach diagnostycznych.

Na co przede wszystkim powinien zwrócić uwagę lekarz w trakcie wywiadu?

Najistotniejsze informacje powinny dotyczyć przebiegu reakcji, dotkniętych narządów (np. skóra, oskrzela), nazw leków podejrzanych o reakcję, czasu, jaki upłynął od rozpoczęcia przyjmowania leku do początku wystąpienia objawów, czasu trwania objawów, zastosowanego wówczas leczenie i jego skuteczności. W przypadku reakcji skórnych bardzo cenna jest dokumentacja fotograficzna wykonana przez pacjenta, szczególnie jeśli zmiany już ustąpiły.

Samo wysunięcie podejrzenia reakcji nadwrażliwości na lek i udzielenie pomocy pacjentowi, u którego objawy rozwijają się szybko, pozostaje w obowiązku każdego lekarza. Natomiast specjalistyczna diagnostyka tych reakcji jest domeną alergologa, który decyduje o wyborze odpowiednich testów diagnostycznych i warunków ich przeprowadzenia.

Na czym polega diagnostyka alergologiczna nadwrażliwości na leki?

Diagnostyka jest złożona i dobierana do indywidualnego przypadku pacjenta.

Możemy wykonywać punktowe testy skórne i testy śródskórne z natychmiastowym odczytem, które są stosowane przy podejrzeniu reakcji alergicznej zależnej od immunoglobuliny E. Natomiast płatkowe testy skórne i testy śródskórne z opóźnionym odczytem stosuje się przy podejrzeniu mechanizmów immunologicznych zależnych od limfocytów T.

Obecnie złotym standardem w diagnostyce nadwrażliwości na leki jest prowokacja lekiem. To jest dość szczególna procedura, która polega na podawaniu pacjentowi leku podejrzanego o wywołanie reakcji. Lek podaje się według określonego protokołu, we wzrastających dawkach i w określonych odstępach czasowych.  Pozwala to na ustalenie przyczyny reakcji, a więc leku sprawczego, niezależnie od mechanizmu, jaki leży u podłoża tej reakcji.

Można również wykonywać tak zwane testy tolerancji, kiedy to podajemy pacjentowi lek inny niż ten, który podejrzewamy o wywołanie reakcji i który nie daje reakcji krzyżowych, ale ma podobny mechanizm działania. Jeśli taki lek jest dobrze tolerowany, to w ten sposób możemy wytypować lek alternatywny i zaproponować pacjentowi leczenie zastępcze.

Innym rodzajem badań diagnostycznych są testy in vitro, czyli testy z krwi, które teoretycznie powinny być wykonywane przed omówionymi powyżej testami in vivo, szczególnie wtedy, kiedy mamy w wywiadzie reakcje zagrażające życiu albo pacjent jest w grupie wysokiego ryzyka. Te testy są bezpieczniejsze, ale dostępność do nich jest ograniczona i cechują się one niską czułością i zmienną swoistością.

Mamy opcję odczulania danym lekiem, czyli desensytyzację

To brzmi jak metody nie dla każdego.

Ogólnie można powiedzieć, że wszystkie wymienione przeze mnie procedury są wysoce specjalistyczne i istnieją ściśle określone wskazania i przeciwwskazania co do ich wykonywania. Wymagają zachowania szczególnej ostrożności i zapewnienia odpowiednich warunków, w jakich można je przeprowadzać. Dlatego też  procedury te powinny być wykonywane przez doświadczony personel, który dysponuje zestawem odpowiednich leków i sprzętu do monitorowania stanu pacjenta oraz w razie potrzeby, do reanimacji. W zależności od pacjenta i ryzyka związanego z daną procedurą, badania te należy przeprowadzać w odpowiednio przygotowanych ośrodkach alergologicznych.

Na czym polega leczenie nadwrażliwości na leki?

Musimy rozróżnić dwie rzeczy: bezpośrednie leczenie reakcji na lek i leczenie samego problemu, jakim jest nadwrażliwość na dany lek. Podstawową zasadą przy podejrzeniu nadwrażliwości na lek jest natychmiastowe przerwanie jego stosowania. Dalsze postępowanie zależy od obrazu klinicznego i nasilenia objawów. Jeżeli to jest ciężka reakcja anafilaktyczna zagrażająca życiu pacjenta, to wymaga to natychmiastowego leczenia objawowego zgodnie z obowiązującymi zasadami.

W przypadku reakcji łagodnych, czasem już samo odstawienie leku powoduje samoistne cofanie się objawów. Jeżeli objawy utrzymują się, to należy wdrożyć postępowanie farmakologiczne typowe dla danej choroby. Tak na przykład w przypadku pokrzywki stosujemy leki antyhistaminowe, w przypadku skurczu oskrzeli  - leki rozszerzające oskrzela, czy też sterydy systemowe. Po ustąpieniu objawów pacjent jest kierowany do ośrodka alergologicznego i tam lekarz planuje stosowną diagnostykę.

Ogólna zasada jest taka, że osoba, u której wystąpiła reakcja na dany lek, nie powinna tego leku dalej zażywać. Jeżeli pacjent wymaga dalszego leczenia, ważne jest znalezienie bezpiecznego leku alternatywnego.

Co w sytuacji, gdy nie ma możliwości zastosowania leku zastępczego?

Jeśli stosowanie leku sprawczego jest niezbędne, mamy opcję odczulania danym lekiem, czyli desensytyzację. Polega ona na podawaniu pacjentowi stopniowo wzrastającej dawki leku, który był przyczyną reakcji, aż do osiągnięcia dawki terapeutycznej i uzyskania stanu tolerancji tego leku. Dzięki temu pacjent może przyjąć niezbędny lek, aczkolwiek należy pamiętać, że skuteczność desensytyzacji utrzymuje się wyłącznie w trakcie regularnego przyjmowania leku. Jeżeli pacjent przerwie terapię, to objawy nadwrażliwości mogą nawrócić.

To jest również procedura wysoce specjalistyczna, obarczona istotnym ryzykiem. Dlatego decyzja o jej przeprowadzaniu powinna być podejmowana indywidualnie, w zależności od leku i reakcji nim spowodowanej, po wnikliwej identyfikacji leku sprawczego, a także po rozważeniu korzyści i ryzyka takiego postępowania.

Desensytyzację należy wykonywać w warunkach szpitalnych z pełnym zabezpieczeniem resuscytacyjnym i pod nadzorem wykwalifikowanego personelu lekarskiego i pielęgniarskiego.

Jeżeli pacjent wymaga zażywania leku, który spowodował reakcję nadwrażliwości i wiemy, że może spowodować ją ponownie, to przy lżejszych reakcjach istnieje możliwość zastosowania premedykacji. Polega ona na tym, że pacjentowi najpierw podajemy leki, które zabezpieczają wystąpienie potencjalnej reakcji, a potem podajemy potrzebny lek. Mogą to być glikokortykosteroidy, leki przeciwhistaminowe, czy też krótko działające beta-2-mimetyki, aczkolwiek ta metoda jest skuteczna tylko w przypadku ściśle określonych mechanizmów reakcji nadwrażliwości.

Czy możliwe jest wyleczenie nadwrażliwości na dany lek?

Pewnej metody wyleczenia z nadwrażliwości na leki nie ma. Ale z doświadczenia wiemy, że niektóre reakcje alergiczne zanikają z czasem samoistnie. Można mieć reakcję na niesterydowy lek przeciwzapalny, na przykład na metamizol, w postaci reakcji anafilaktycznej, a po latach ta reakcja wygasa. Jeżeli reakcja jest bardzo odległa w czasie, to zdarza się, że wykonując testy diagnostyczne z tym lekiem uzyskujemy wynik negatywny.

Czy są sytuacje, kiedy stosunek korzyści z zastosowania danego leku jest wyższy niż ryzyko wystąpienia nadwrażliwości na lek i lekarz decyduje o jego podaniu?

To są bardzo indywidualne sytuacje i za każdym razem wymagają głębokiego rozważenia. Mamy przykłady leków onkologicznych, stosowanych w chemioterapii nowotworów, które są niezbędne i ratują życie pacjenta i niekiedy określonego preparatu nie można zastąpić innym. To jest taki przykład, kiedy można zastosować metodę desensytyzacji lub premedykacji.

Natomiast tam, gdzie jest możliwość wyboru leku alternatywnego, będzie to bezpieczniejsze rozwiązanie dla pacjenta.

Prof. dr hab. med. Grażyna Bochenek, specjalista w dziedzinie chorób wewnętrznych, alergologii i pulmonologii, Klinika Pulmonologii II Katedra Chorób Wewnętrznych im. Prof. A. Szczeklika, Uniwersytet Jagielloński  Collegium Medicum, przewodnicząca Sekcji Nadwrażliwości na Leki Polskiego Towarzystwa Alergologicznego

Materiał chroniony prawem autorskim - zasady przedruków określa regulamin.

• ALERGOLOGIA
• LEKI
• GRAŻYNA BOCHENEK