Mukowiscydoza. Terapia tak skuteczna, że jest „eksplozja” ciąż u pacjentek stosujących Kaftrio

Autor: Luiza Jakubiak • Źródło: Rynek Zdrowia23 lutego 2022 17:00

Obserwuje się „eksplozję” ciąż u pacjentek z mukowiscydozą stosujących Kaftrio. Dzięki leczeniu ich stan poprawia się na tyle, że są w stanie zajść w ciążę i donosić ją prawidłowo, rodzić dzieci i planować założenie rodziny. Lek będzie refundowany w Polsce od 1 marca.

Mukowiscydoza. Terapia tak skuteczna, że jest „eksplozja” ciąż u pacjentek stosujących Kaftrio
Od 1 marca leczenie na mukowiscydozę będzie dostępne w Polsce Fot. ShutterStock
  • Od 1 marca 2022 roku w Polsce będzie refundowana terapia dla pacjentów z mukowiscydozą
  • Obecnie opisanych jest prawie 2,5 tysiąca mutacji, które odpowiadają za błąd w wytwarzaniu białka CFTR, który leży u podstaw mukowiscydozy
  • Terapia składa się z czterech substancji, które działają w różny sposób, na różne błędy w budowie białka
  • Są już pięcioletnie obserwacje dotyczące skuteczności terapii. Te leki nie tylko zatrzymują, ale też poprawiają stan pacjenta i pozwalają mu trwać w tym poprawionym stanie

90 proc. chorych na mukowiscydozę ma mutacje, na które leki działają

Rynek Zdrowia, Luiza Jakubiak: Od 1 marca 2022 roku refundowana będzie terapia stosowana u chorych na mukowiscydozę. To modulatory białka CFTR. Na czym dokładniej polega działanie tej terapii?

Piotr Żukowski, dyrektor medyczny Vertex: Żeby zrozumieć sposób działania terapii, warto wiedzieć, co leży u podstaw choroby.

Mukowiscydoza jest chorobą dziedziczną, dziedziczoną autosomalnie, czyli w chromosomach nie związanych z płcią. Ma charakter recesywny, co oznacza, że dla pojawienia się objawów choroby konieczne jest wystąpienie mutacji na obu allelach. U osób z mutacją tylko na jednym allelu nie wystąpią objawy choroby

Obecnie opisanych jest prawie 2,5 tysiąca mutacji, które odpowiadają za błąd w wytwarzaniu białka CFTR - błonowy regulator przewodnictwa związany z mukowiscydozą. Mówiąc w skrócie, to białko odpowiada za transport jonów chloru i wody przez błonę  komórki. W związku z jego wadliwą budową, która wynika z jednej z 2,5 tys. mutacji, zaburzony jest transport wody i chloru. Wszędzie tam, gdzie u człowieka wydziela się śluz, staje się on bardzo gęsty. Najbardziej jest to widoczne w obszarze płuc i przewodu pokarmowego, zwłaszcza trzustki.

Terapia to cztery substancje: iwakaftor, tezakaftor, lumakaftor i eleksakaftor. Dlaczego potrzebna jest taka kombinacja leków?

Mamy ponad 2 tys. mutacji i każda z nich wywołuje odmienny błąd w produkcji białka. Mutacja jest zmianą w zapisie genetycznym, który koduje białko i to białko może być nieprawidłowe na różne sposoby. Stąd potrzeba aż czterech leków, ponieważ one działają w różny sposób, na różne błędy w budowie białka.

Wszystkie te leki modyfikują budowę białka. Można je podzielić na dwie grupy. Pierwsza to leki, które działają na wadliwe białko już wbudowane w błonę komórkową. Poprawiają funkcjonowanie tego białka. Tak działa iwakaftor.

Natomiast pozostałe substancje działają na wcześniejszym etapie. Na tyle poprawiają strukturę białka, że ono może wbudowywać się w błonę komórkową.

Zatem tezakaftor, lumakaftor i eleksakaftor powodują, że wadliwe białko ulega modyfikacji i dociera do błony komórkowej, ale potrzebuje ono jeszcze wzmocnienia do swojego funkcjonowania, bo bez tego wzmocnienia nie będzie jeszcze działać lub będzie działać bardzo słabo. Dlatego podajemy iwakaftor i wtedy objawy chorobowe cofają się.

Czy działanie terapeutyczne obejmuje wszystkie mutacje?

Nie, leczenie nie obejmuje wszystkich mutacji. Niektóre zmiany genetyczne powodują, że u chorych w ogóle nie tworzy się białko CFTR. Tymczasem lek poprawia jego strukturę. Przyjmuje się, że 90 proc. pacjentów ma mutacje, na które te leki działają.

To oznacza, że 10 proc. pacjentów pozostaje dzisiaj bez żadnej terapii?

Firma Vertex zadeklarowała, że nie spocznie, dopóki wszyscy pacjenci z mukowiscydozą nie będą mogli być skutecznie leczeni. W przypadku tej grupy chorych w grę wchodzą już zupełnie inne metody leczenia, oparte na inżynierii genetycznej, takie jak  np. technologia mRNA, wymiana lub edycja genów. Oczywiście cały czas próbuje się zastosować w tej grupie pacjentów modulatory, szukając potwierdzenia skuteczności ich działania metodą in vitro.

Mukowiscydoza staje się chorobą przewlekłą

Na świecie mamy już kilkuletnią praktykę kliniczną stosowania leków. Jakie efekty przynosi ta terapia i jakie czynniki wpływają na jej skuteczność?

Tak jak we wszystkich chorobach dziedzicznych o charakterze postępującym, im wcześniej zaczynamy leczenie, tym lepsze uzyskujemy efekty. Jeżeli zaczniemy późno, to trudno jest odwrócić proces uszkodzeń w narządach i poprawić ich funkcjonowanie.

Mamy już pięcioletnie obserwacje dotyczące skuteczności terapii i widzimy, że te leki nie tylko zatrzymują, ale też poprawiają stan pacjenta i pozwalają mu trwać w tym poprawionym stanie.

Mamy już opublikowane rzeczywiste dane o skuteczności leczenia Kalydeco w okresie 5 lat. Dane te pochodzą z bardzo poprawnych metodologicznie i obejmujących tysiące pacjentów rejestrów z Wielkiej Brytanii i USA. Wyniki są bardzo pozytywne. Potwierdzają korzystne działanie leków mierzone różnymi metodami dotyczącymi objawów z różnych narządów. Poprawa jest obserwowana już na wstępie terapii i co najważniejsze, korzystne efekty w porównaniu do grupy kontrolnej nie tylko utrzymują się, ale cały czas narastają z biegiem czasu.

Poza obserwacjami z rzeczywistej praktyki klinicznej w innych krajach, gdzie dostęp do leczenia jest już od kilku lat, wykonane były modele matematyczne na podstawie realnych danych ze Stanów Zjednoczonych i Wielkiej Brytanii.

To modelowanie matematyczne dotyczyło oceny przedłużenia życia, m.in. na podstawie znanych czynników prowadzących do śmierci pacjenta. Z tych modeli wynika, że jeśli zaczniemy stosować Orkambi u pacjentów najmłodszych, to powinniśmy uzyskać ponad dwudziestoletnie przedłużenie życia. Jeszcze korzystniejsze wyniki uzyskano przy modelowaniu zastosowania Kaftrio.

Obecnie przewidywany kres życia pacjentów z mukowiscydozą to czwarta dekada życia. Kiedy zastosujemy leczenie, chorzy będą osiągać normalny wiek populacyjny. Oczywiście im wcześniej wdrażane jest leczenie, tym efekt przedłużenia życia jest większy, ponieważ zatrzymuje rozwój choroby na wcześniejszym etapie. Leki zmieniają chorobę w przewlekłą.

Terapia przynosi też takie widoczne efekty, jak „eksplozja” ciąż u pacjentek stosujących Kaftrio. Dzięki leczeniu stan pacjentek poprawił się na tyle, że są w stanie zajść w ciążę i donosić ją prawidłowo, rodzić dzieci i planować założenie rodziny.

Drugi efekt, który jest widoczny, to dramatyczny spadek liczby przeszczepów płuc z powodu mukowiscydozy, ponieważ stan pacjentów na tyle się poprawia, że wypadają oni z list oczekujących na przeszczep. Tutaj już mamy „twarde” dane; po roku stosowania Kaftrio we Francji uzyskano 90 proc. redukcję liczby pacjentów będących na liście oczekujących na przeszczep płuc. Podobną redukcję  - 85 proc. - zaobserwowano w USA, w grupie stosującej Kalydeco.

Ok. 1000 pacjentów w programie leczenia mukowiscydozy

AOTMiT w swoich analizach wskazywała na populację ok. 2500 pacjentów z mukowiscydozą w Polsce. Ministerstwo Zdrowia mówi o objęciu programem lekowym około 1000 chorych. Z czego ta różnica wynika? 

Wydaje mi się, że liczba 2500 jest zawyżona. Z ostatnich estymacji, opartych na wynikach rejestru, który prowadzi Pani Profesor Dorota Sands (kierownik Zakładu Mukowiscydozy w Instytucie Matki i Dziecka – przyp. red.), będącego częścią europejskiego rejestru chorych na mukowiscydozę, widzimy, że tych pacjentów jest mniej. Przyjmujemy, że jest ich ok. 1800.

Do programu zakwalifikuje się zaś ok. 1000 pacjentów. Nie wejdą do niego chorzy z mutacjami, które nie kwalifikują się do leczenia, o czym wspominałem poprzednio. Po drugie, wskazania refundacyjne w Polsce są nieco węższe niż wskazania rejestracyjne leków. Po trzecie – są granice wiekowe.

Procedury rejestracyjne w EMA zakładają, że wraz ze złożeniem dokumentacji rejestracyjnej firma równolegle składa projekt tak zwanego programu pediatrycznego, czyli rozszerzenia terapii na młodsze populacje.

Jest zobowiązana wykonać badania kliniczne w populacjach coraz młodszych dzieci. Cały proces zajmuje więc sporo czasu. W ten sposób lek, który jest już jakiś czas na rynku, stopniowo osiąga wskazania rejestracyjne w grupie coraz młodszej populacji. Tak jest w przypadku Kalydeco. To dlatego m.in. pacjenci w Polsce w programie lekowym mogą stosować Kalydeco już od pierwszego roku życia. Drugi był na rynku Orkambi, który pacjenci mogą przyjmować od 2 roku życia. Symkevi aktualnie jest zarejestrowany do stosowania u dzieci od 6 rż., zaś Kaftrio w Polsce od 12 roku życia.

Tu mamy już pewne opóźnienie w porównaniu do Unii Europejskiej, bo lek posiada już rejestrację od 6 roku życia. Jednak w momencie składania dokumentacji refundacyjnej w Polsce, nie było jeszcze zarejestrowanych takich wskazań wiekowych.

Jednocześnie mamy deklarację Ministerstwa Zdrowia, że od 2023 roku lek Kaftrio będzie dostępny od 6 roku życia. Oczywiście to wymaga przejścia całej procedury administracyjnej, czyli przygotowania i złożenia dokumentacji. Dokumentację refundacyjną złożymy do Ministerstwa Zdrowia nie później niż w drugim kwartale tego roku. Wtedy resort zdrowia będzie mógł ocenić ją i włączyć do programu lekowego młodszą populację.

 

Dowiedz się więcej na temat:
Podaj imię Wpisz komentarz
Dodając komentarz, oświadczasz, że akceptujesz regulamin forum