• Jeżeli współpłacenie za szczepionki przeciwko HPV wynosi 50 procent, to dla wielu rodziców jest to bariera nie do przejścia - mówi dr Krzysztof Łanda
• Niech druga dawka będzie na 50 procent, ale pierwsza powinna być za darmo dla wszystkich lub na ryczałt - dodaje
• Tylko taka polityka refundacyjna pozwoli nam osiągnąć zgodność z rekomendacjami WHO i rządowych agencji HTA
• O szczepieniach będziemy rozmawiać podczas Kongresu Wyzwań Zdrowotnych 9 i 10 marca w Katowicach w sesji Szczepienia dorosłych istotnym elementem zdrowia publicznego (9 marca 2023 r., godz. 13.30-14.30)

Skuteczność interwencji jest bardzo wysoka

Luiza Jakubiak, Rynek Zdrowia: W czasie, gdy Australia wprowadzała szczepienia populacyjne przeciwko HPV, nie znano jeszcze odległych efektów zdrowotnych. Dzisiaj mają sukces w postaci spadku liczby raków szyjki macicy. Co po tych kilkunastu latach wiemy na temat skuteczności szczepionek przeciw HPV w walce z chorobami szyjki macicy związanymi z zakażeniem wirusem?

Krzysztof Łanda: Skuteczność tej interwencji jest bardzo wysoka. Z dostępnych badań efektywności praktycznej wynika, że jeżeli chodzi o raka szyjki macicy redukcja może sięgać 90 procent przypadków. Jeszcze więcej, jeśli chodzi o zmiany przedrakowe w postaci śródnabłonkowej dysplazji szyjki macicy CIN2 (średniego stopnia) i CIN3 (dużego stopnia) - tu skuteczność sięga niemal 100 procent. Wyniki pochodzą z kraju, który wprowadził szczepienia przeciw HPV ponad 14 lat temu, a zaszczepione dziewczynki weszły już w wiek dorosły i są okresowo badane.

Oprócz Australii opublikowano dane dotyczące wyników pierwszych 4 lat programu [1] w Anglii, które wskazują na zmniejszenie ryzyka zachorowania na inwazyjnego raka szyjki macicy i zmian dysplastycznych CIN3+ odpowiednio o 87 procent (95 proc. CI:72-94) i 97 procent (95 proc. CI:96-98) u dziewcząt zaszczepionych w wieku 12-13 lat. Podobne wyniki zaobserwowano w Szwecji i innych krajach europejskich. [2]

Warto zauważyć, że wyniki programu szczepień [3] realizowanego w Wielkiej Brytanii szczepionką dwuwalentną są zbieżne z wynikami skuteczności tej szczepionki w randomizowanym, sięgając 93 procent dla zmian dysplastycznych CIN3.

Należy podkreślić, że jeśli szczepienia są prowadzone na dużą skalę, to w całym państwie dochodzi do efektu ochrony populacyjnej, obejmującej także osoby niezaszczepione. To bardzo ważny efekt, który musi być brany pod uwagę przy decyzjach refundacyjnych.

Jakie mamy szczepionki i co wiemy o ich skuteczności?

Mamy zarejestrowane 3 szczepionki, 2-, 4- i 9-walentną. Preparat czterowalentny jest niedostępny na rynku polskim. Mówimy więc o wyborze między szczepionką 2- i 9-walentną.

Obecnie nie ma badania head to head bezpośrednio porównującego oba preparaty w ramach badania randomizowanego, w którym jedna grupa kobiet dostaje jeden preparat, a druga inny. Producent 9-walentnej szczepionki porównał ją bezpośrednio tylko do swojej 4-walentnej szczepionki. Możemy oczywiście ekstrapolować wyniki badań i porównywać preparaty w sposób pośredni, ale takie analizy pokazują różne wyniki, czyli obarczone są dużą niepewnością.

Co więcej wydaje się, że większość dowodów naukowych dotyczących porównań pośrednich wskazuje na przewagę szczepionki dwuwalentnej. Drugą kwestią są bardzo mocne dowody dotyczące efektywności praktycznej, czyli rzeczywistych wyników osiąganych w populacji. Na podstawie tych wyników nie można rozstrzygnąć czy któraś z nich jest lepsza.

Z czego wynika wspomniana przez Pana przewaga szczepionki dwuwalentnej?

Prawdopodobnie znaczenie ma adiuwant użyty w szczepionce 2-walentnej. W szczepionce 9‑walentnej ilość antygenów zawartych w preparacie została znacząco zwiększona w porównaniu do szczepionki 4-walentej. Rodzaj adiuwantu może mieć zatem znaczenie, jeśli chodzi o wywoływanie odporności.

Kolejną kwestią jest zjawisko odporności krzyżowej, szczególnie wobec tych typów wirusa, które są najważniejsze ze względów onkologicznych i najczęściej występują w polskiej populacji. Odporność krzyżowa jest ewidentna i jest na nią wiele dowodów.

Szczepionka 2-walentna chroni przed typami 16 i 18, zaś  9-walentna przed typami: 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58. Jakie reakcje krzyżowe tu zachodzą?

Wirus typu HPV-16 jest najsilniej związany filogenetycznie z wirusem typu HPV-31 (ale także HPV 33/35/52/58), natomiast wirus typu HPV-18 filogenetycznie związany jest najbardziej z wirusem typu HPV-45. Zatem podanie szczepionki dwuwalentnej chroni nas przed większością innych typów rozpowszechnionych w populacji. Zresztą walentność jest w zasadzie pojęciem informacyjnym, a więc wykorzystanie jedynie tej cechy szczepionki do oceny skuteczności jest podejściem czysto marketingowym, a nie naukowym – szczególnie kilkanaście lat po rejestracji, gdy dostępne są bardzo dobre wyniki efektywności praktycznej.

Oczywiście nie dotyczy to typów wirusa, które wywodują kłykciny kończyste, bo w tym przypadku trudno oczekiwać odporności krzyżowej.

Czy dodanie kolejnych antygenów do szczepionki uzasadnia ocenę, że jest bardziej skuteczna?

Po pierwsze, dodawanie każdego kolejnego antygenu do szczepionki istotnie zwiększa ilość materiału biologicznego, czyli antygenu.

Po drugie, dodanie każdego kolejnego antygenu podnosi koszt takiej szczepionki. Jednocześnie więc powstaje pytanie, jak to przekłada się na uzyskiwane efekty zdrowotne i czy warta jest skórka za wyprawkę, czyli czy wyższa cena jest uzasadniona ochroną przed kłykcinami kończystymi. Biorąc pod uwagę, że występuje odporność krzyżowa, trudno jest jednoznacznie powiedzieć czy dodawanie antygenów odpowiada znacząco wyższej cenie preparatu 9-walentnego.

Natomiast przygotowanie takiej analizy jest moralnym obowiązkiem producenta. Jeśli twierdzi on, że wyniki zdrowotne dzięki zastosowaniu jego preparatu są istotnie lepsze od obecnego na rynku, to musi to udowodnić. W tej sytuacji wytwórca szczepionki 9-waletnej po pierwsze powinien zrobić badanie head to head, czyli porównanie bezpośrednie, po drugie powinien wykazać, że dodanie dodatkowych antygenów jest efektywne kosztowo i uzasadnia znacznie wyższą cenę. Z jakichś powodów producent nie przeprowadził takich badań bezpośrednio porównujących szczepionki.

Jeśli chodzi o dbałość o finanse publiczne to uważam, że dopóki producent szczepionki 9-walentnej nie przedstawi bezpośrednich badań porównawczych, które by udowodniły wyższą efektywność kliniczną i uzasadniających dwa razy wyższą cenę, to powinniśmy kierować się rachunkiem ekonomicznym i wybrać szczepionkę tańszą. Jest to zresztą zbieżne ze stanowiskiem Rady Przejrzystości przy AOTMiT. [4]

Moim zdaniem należałoby również te wszystkie szczepionki rozpatrywać jako preparaty złożone, ze wszystkimi implikacjami tego faktu w ocenie technologii medycznych.

Wprowadźmy pełną refundację pierwszej dawki szczepionki już teraz

Jak wytyczne wyglądają w innych państwach?

Różne wytyczne mają różne rekomendacje. W niektórych krajach najważniejsze są koszty i zdolność szczepionki zapobiegania dysplazji i rakowi szyjki macicy. Zaleca się tam szczepionkę 2‑walentną i nie ma z tym problemu. Kraje te kierują się rachunkiem ekonomicznym i chcą uzyskać efekt populacyjny w postaci zmniejszenia zapadalności na dysplazję i raka szyjki macicy.

Inne kraje, zwykle bogate, kierują się efektywnością i nie przywiązują uwagi do aspektów finansowych. Te kupują szczepionkę z jak największą liczbą antygenów niezależnie od ceny – stać je na dodatkową ochronę przed kłykcinami kończystymi, choć zwykle nie kierują się efektywnością kosztową.

Jeszcze inne biorą pod uwagę zarówno ilość i rodzajów antygenów, jak i koszty. Z uwagi na odporność krzyżową, należy przyjąć, że obie szczepionki mają zbliżoną efektywność kliniczną i równie dobrze zabezpieczają przed dysplazją oraz rakiem szyjki macicy.

Są kraje, które stać by dodatkowo chronić populację przed typami wirusa, które wywołują kłykciny kończyste. Zgodnie z obowiązującymi w Polsce kryteriami refundacyjnymi najważniejsza jest ocena efektywności kosztów względem progu opłacalności. Kto wie, może warto zapłacić więcej za dodatkową ochronę przed kłykcinami kończystymi – pytanie tylko, ile więcej. Chciałbym zobaczyć rzetelną analizę ekonomiczną, ile zdrowia jesteśmy w stanie dodatkowo kupić i ile warto dodatkowo zapłacić za te dodatkowe typy w szczepionce, które wywołują kłykciny kończyste. Póki co takiej analizy ekonomicznej nie widziałem.

Czy wiadomo, jakie jest optymalne dawkowanie szczepionek?

Niedawno ukazały się zaskakujące rekomendacje WHO. Szczepionki mają zarejestrowane schematy podawania, w zależności od wieku: 2- lub 3-dawkowe. W programach szczepień powszechnych, gdzie są podawane  dziewczętom i chłopcom poniżej 14-15 roku życia, stosowany jest schemat 2-dawkowy. Jeżeli dodatkowo realizowane są tzw. szczepienia wychwytujące starszej młodzieży i młodych dorosłych, to stosowany jest schemat 3-dawkowy.

Tymczasem WHO zaleca jak najszerszą immunizację czynną nawet przy zastosowaniu tylko jednej dawki. Zauważa, że najbardziej istotny jest efekt populacyjny - nawet podanie jednej dawki wywołuje znaczące zmniejszenie rozpowszechnienie wirusa oraz zmniejszenie zapadalności na dysplazję i na raki szyjki macicy. Dotychczas tylko dwa kraje zdecydowały się wprowadzić schemat 1-dawkowy: Wielka Brytania w 2021 roku oraz Australia w lutym 2023 roku po podobnym 13-letnim okresie realizacji tej profilaktyki.

W Polsce mamy ogromny problem, powinniśmy jak najszybciej i jak najszerzej wyszczepić dzieci w określonym wieku, żeby osiągnąć ochronę populacyjną. Musimy poszerzyć program szczepień i jak najszybciej udostępnić go nieodpłatnie, zachęcać do szczepień przeciwko HPV, a to jaką szczepionką, ma drugorzędne znaczenie. Uważam, że w związku z rekomendacją WHO, przynajmniej pierwsza dawka powinna być w Polsce bezpłatna lub na ryczałt.

Jaki procent docelowej populacji powinniśmy wyszczepić, żeby odnieść efekt populacyjny? Narodowa Strategia Onkologiczna na lata 2020-2030 w Polsce zakłada zaszczepienie minimum 60 proc. nastolatków do 2028 roku.

W przypadku skuteczności szczepień zwykle podaje się wyniki za pomocą redukcji ryzyka względnego, czyli jak zastosowanie ocenianej interwencji zmniejsza względne ryzyko wystąpienia zmian dysplastycznych, które mogą prowadzić do raka szyjki macicy, w porównaniu do grupy niezaszczepionej. W momencie, gdy o ponad 90 procent zmniejszamy występowanie dysplazji i raka, to interwencja wydaje się silna, przy czym należy jednak pamiętać, że szczepimy znaczną liczbę dziewczynek i chłopców. To musi być uwzględnione w analizach ekonomicznych.

Oczywiście nie u wszystkich nieszczepionych osób wystąpiłyby zmiany dysplastyczne i nie u wszystkich wystąpiłby rak szyjki macicy. W Polsce jest to jednak bardzo poważny problem zdrowotny, który dotyczy dużej grupy pacjentów. Rak szyjki macicy jest jednym z częstszych nowotworów u kobiet, a Polska jest w ogonie Europy pod tym względem. Dostępność do ginekologa w ramach NFZ jest iluzoryczna, a kobiety badają się niechętnie i najczęściej prywatnie.

W Polsce rozpoznanie dysplazji szyjki macicy oraz zmian nowotworowych, głównie raka szyjki macicy, jest bardzo opóźnione w porównaniu do innych państw rozwiniętych. Skoro z różnych względów Polki nie chodzą do ginekologów, to tym bardziej istotna jest prewencja i zapobieganie zmianom dysplastycznym i rakowi szyjki macicy. Im większa populacja wyszczepionych, tym większa redukcja ryzyka.

Dlatego szczególnie w Polsce powinniśmy wyszczepić, jak największą liczbę dziewczynek i chłopców. Warto zwrócić uwagę na doniesienia naukowe, które wskazują, że nawet przy 50 procentowym pokryciu szczepieniami kohorty dziewcząt zauważa się efekty populacyjne u nieszczepionych kobiet i mężczyzn.

Przykłady z innych państw pokazują, że o powodzeniu szczepień decyduje włączenie w akcję szkół, spójne rekomendacje lekarskimi i działania edukacyjne. Bez tego nie osiągniemy efektu?

Myślę, że dzisiaj główną barierą jest bariera ekonomiczna. Jeżeli współpłacenie wynosi 50 procent, to dla wielu rodziców jest to bariera nie do przejścia. Niech druga dawka będzie na 50 procent, ale pierwsza powinna być za darmo dla wszystkich lub na ryczałt. Tylko taka polityka refundacyjna pozwoli nam osiągnąć zgodność z rekomendacjami WHO i rządowych agencji HTA. Jestem przekonany, że jeśliby pierwsza dawka była za darmo, to zwiększymy wyszczepialność w Polsce 20-30 razy, w porównaniu do tego co jest dzisiaj i to już w pierwszym roku obowiązywania pełnej refundacji.

Jeśli Ministerstwo Zdrowia obawia się konsekwencji finansowych, to proponuję oprzeć się na rekomendacji WHO i finansować w 100 procent tylko pierwszą dawkę i z jak najszerszą promocją tych szczepień przez szkoły, samorządy, apteki i polityków. Druga dawka może być wtedy z ewentualnie większą odpłatnością. Pytanie oczywiście o wyniki rzetelnych analiz ekonomicznych i finansowych dla przyjętych rozwiązań.

Wszystkie ręce na pokład, a zmiany w refundacji powinny iść równolegle z kampanią medialną i promocją zdrowia. Jednocześnie zmieńmy warunki refundacyjne, zróbmy programy poprzez szkoły, samorządy i apteki. Prowadźmy kampanie edukacyjne. Bynajmniej nie powinniśmy czekać z poprawieniem warunków refundacji na zrealizowanie czy choćby zaplanowanie kampanii medialnej. Wprowadźmy pełną refundację pierwszej dawki szczepionki już teraz.

*Dr Krzysztof Łanda, przewodniczący Komisji Zdrowia BCC, prezes firmy MedInvest Scanner, wiceminister zdrowia w latach 2015-2017, b. prezes HTA Audit, założyciel Watch Health Care Foundation.

Przypisy:

[1] https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)02178-4/fulltext  
[2] HPV Vaccination and the Risk of Invasive Cervical Cancer - PubMed (nih.gov)
[3] Efficacy of human papillomavirus (HPV)-16/18 AS04-adjuvanted vaccine against cervical infection and precancer caused by oncogenic HPV types (PATRICIA): final analysis of a double-blind, randomised study in young women | Elsevier Enhanced Reader
[4] https://bipold.aotm.gov.pl/assets/files/rada/protokoly/2022_RP/27122022_protokol_RP_51_BIP.pdf

Materiał chroniony prawem autorskim - zasady przedruków określa regulamin.

• ONKOLOGIA
• HPV
• KRZYSZTOF ŁANDA
• RAK SZYJKI MACICY