• ABM dofinansowało projekt utworzenia uniwersalnej platformy do tworzenia nowoczesnych rozwiązań terapeutycznych w technologii RNA
• Dr Katarzyna Malik: platformę RNA wyróżnia jej uniwersalność: zasoby, narzędzia, gotowe rozwiązania technologiczne, infrastruktura, know-how, które będą stanowić elementy platformy, pozwolą w krótkim czasie podejmować się rozwoju kolejnych produktów
• Prof. Katarzyna Rolle: właściwie w Polsce nie zdarzyło się jeszcze do tej pory by polski produkt w technologii RNA został doprowadzony do etapu badań klinicznych. Nie mówiąc już o komercjalizacji

"Nie zamieniać". Lekarz nie będzie już mógł tak napisać na recepcie?

Opłaty za badania jakościowe leków pójdą w górę o 20 proc. Powód? M.in. inflacja

Takiej technologii w Polsce jeszcze nie było. To odpowiedź na światowy trend

Konsorcjum Polfy Warszawa (Grupa Polpharma) i Instytutu Chemii Bioorganicznej PAN w Poznaniu otrzymało grant w ramach konkursu organizowanego przez Agencję Badań Medycznych na wdrożenie w Polsce technologii RNA. Wysokość dotacji to 93,8 mln zł.

W ramach projektu ma powstać uniwersalna platforma do tworzenia nowoczesnych rozwiązań terapeutycznych w technologii RNA.

- Rozwój terapii wykorzystujących technologię RNA w dużej mierze koncentruje się na dwóch podejściach: pierwsze wykorzystuje informacyjny kwas rybonukleinowy (RNA) powszechnie znany jako mRNA, którego zadaniem jest przekazanie do naszego organizmu czegoś w rodzaju instrukcji, jak wytworzyć konkretne, pożądane białko. Technologia ta wykorzystywana jest między innymi do rozwoju szczepionek, zarówno terapeutycznych (szczepionki przeciwnowotworowe), jak też profilaktycznych (przeciwwirusowe). Drugie podejście związane jest z mechanizmem wyciszania genów, odpowiedzialnych za rozwój choroby. Mówiąc prostym językiem: projektujemy i produkujemy krótkie odcinki RNA, dostarczamy je do organizmu, a tam łączą się one z naszym własnym mRNA, hamując produkcję białka odpowiedzialnego za rozwój choroby – wyjaśnia dr Katarzyna Malik, dyrektor Oddziału B+R Polfy Warszawa.

Dodaje: - Podział można zrobić też w oparciu o proces wytwarzania cząsteczek RNA. Długie łańcuchy mRNA wytwarzane są z zastosowaniem platformy biotechnologicznej, wieloetapowego procesu wykorzystującego zarówno komórki bakterii, jak i chemiczne procesy enzymatyczne. Krótkie łańcuchy RNA wytwarzane są natomiast w procesie chemicznej syntezy, procesie powtarzalnym i przewidywalnym, analogicznie do procesu wytwarzania konwencjonalnych leków.

Co to jest platforma RNA?

Mówiąc w uproszczeniu, platforma RNA to nic innego jak całe zaplecze know-how wraz z gotowymi rozwiązaniami technologicznymi, procesowymi i infrastrukturą dla pełnego procesu powstawania produktu zawierającego cząsteczkę RNA jako składnik czynny – od koncepcji do produktu leczniczego. Począwszy od projektowania sekwencji RNA z wykorzystaniem narzędzi bioinformatycznych, poprzez opracowanie i optymalizację procesu wytwarzania i oczyszczania RNA, dobór odpowiednich nośników, które zapewnią, że cząsteczka RNA trafi we właściwe miejsce w organizmie i nie zostanie w międzyczasie zdegradowana lub nie zostanie zidentyfikowana jako intruz przez nasz system odpornościowy, następnie potwierdzenie skuteczności działania na liniach komórkowych oraz modelach zwierzęcych, a w końcu rozwój produktu gotowego, który będzie stabilny. Wszystkie te etapy wymagają rozwoju szeregu specyficznych metod, które na każdym etapie pozwolą nam udowodnić, że lek jest skuteczny i bezpieczny dla pacjenta.

Nie należy mylić jednak platformy RNA z procesem wytwarzania, czy też tzw. ciągiem produkcyjnym, platforma to coś więcej.

- Proces rozwoju produktu RNA od koncepcji do leku, który może zostać podany pacjentowi jest wieloetapowy, każdy z etapów dodaje nam kolejne puzzle do układanki, które po złożeniu tworzą obraz – czyli w naszym przypadku lek. To, co wyróżnia platformę RNA to jej uniwersalność. Zasoby, narzędzia, gotowe rozwiązania technologiczne, infrastruktura, know-how, które będą stanowić elementy platformy, pozwolą w krótkim czasie podejmować się rozwoju kolejnych produktów - wyjaśnia dr Malik.

Dodaje: - Konstrukcja platformy RNA przypomina system operacyjny komputera, do którego można wgrywać programy i aplikacje, w naszym przypadku tym programem jest cząsteczka RNA o określonym działaniu terapeutycznym. Elementy platformy zaprogramowane pod konkretną cząsteczkę RNA tworzą „ciąg produkcyjny”. Mając koncepcję nowego leku , podstawowe elementy, których potrzebujemy, aby go rozwinąć i wytworzyć do badań klinicznych są już gotowe.

Podział kompetencji

Polfa Warszawa wraz z Instytutem Chemii Bioorganicznej PAN stworzyły projekt, który obejmuje kompleksowo wszystkie etapy procesu: od stworzenia platformy bioinformatycznej do modelowania cząsteczek RNA, rozwój technologii wytwarzania RNA, poprzez weryfikację działania RNA na modelach komórkowych i zwierzęcych, aż do wytworzenia produktu w skali pilotażowej, który może zostać podany pacjentom w badaniu klinicznym.

- W dużym skrócie projekt można podzielić więc na dwie części: z jednej strony szereg działań mających na celu zaprojektowanie cząsteczki RNA i wytworzenie substancji czynnej. Drugim kluczowym etapem jest wytworzenie produktu gotowego, czyli naszej cząsteczki RNA w takiej formie, która pozwoli na dostarczenie kwasu nukleinowego do miejsca działania, zapewniając jednocześnie, że produkt będzie stabilny i bezpieczny dla pacjenta. Platforma ma odpowiedzieć na te wszystkie etapy – podkreśla dr Malik.

Biorąc pod uwagę kompetencje i doświadczenie, oba podmioty bardzo dobrze uzupełniają się w tym projekcie. Instytut ma już kilkudziesięcioletnie doświadczenie w badaniach RNA i początkowy ciężar oprze się na pracy naukowców z poznańskiego ICHB PAN. Zaś Polfa Warszawa i Polpharma to duzi gracze, którzy mają ogromne doświadczenie w zakresie rozwoju produktów i wytwarzania produktów leczniczych, w tym w szczególności leków sterylnych do iniekcji.

- Ciężar zaprojektowania wszystkich podejść terapeutycznych i szczepionkowych oraz selekcji właściwych cząsteczek docelowych, czyli tak naprawdę rozwój tej platformy spoczywa na Instytucie. Zadaniem Polfy będzie przełożenie naszych podejść badawczych na zastosowanie aplikacyjne i wprowadzenie nowych rozwiązań terapeutycznych na rynek – mówi prof. Katarzyna Rolle, kierownik Zakładu Neuroonkologii Molekularnej poznańskiego Instytutu Chemii Bioorganicznej PAN.

Jak się okazuje, Instytut zajmuje się badaniami w obszarze RNA już od 40 lat, a głównymi obszarami zainteresowania terapeutycznego są nowotwory i choroby neurodegeneracyjne. Ale dopiero teraz otworzyła się szansa na przejście z badań podstawowych w kierunku aplikacyjnym i terapeutycznym.

- W ramach wspólnego projektu z Polpharmą, wybierzemy cząsteczki docelowe, które będą potencjalnie najbardziej efektywne. Oczywiście cały ten proces związany jest z wieloma wyzwaniami.

W przypadku projektowania szczepionek bardzo ważne jest, żeby stale monitorować pojawiające się nowe warianty genetyczne wirusów. W związku z tym, w oparciu o nasze narzędzia bioinformatyczne, musimy stale być na bieżąco ze zmieniającą się potencjalnie sekwencją po to, żeby jak najoptymalniej dobrać „target” terapeutyczny. Drugim wyzwaniem jest takie zaprojektowanie cząsteczek terapeutycznych, żeby były jak najbardziej skuteczne. Kolejnym wyzwaniem jest odpowiednie dostarczenie tych cząsteczek opartych o RNA do żywej komórki tak, aby z jak najwyższą skutecznością  zadziałały w miejscu docelowym – wymienia prof. Rolle.

- Największym wyzwaniem jest przełożenie modeli badawczych, które stosujemy w laboratorium, na organizm, czyli przejście z modeli badawczych, klasycznych modeli komórkowych do fazy badań na zwierzętach, a potem do badan klinicznych z udziałem pacjentów. Chodzi o to, żeby to, co wymyśliliśmy w laboratorium, było skuteczne, bezpieczne i bez efektów ubocznych. Tych wyzwań jest zatem dużo, ale technologia RNA - moim zdaniem – sama w sobie jest bardzo skuteczna, bezpieczna i efekty pracy naszego doświadczonego zespołu mają duże szanse powodzenia – dodaje.

Polska odpowiedź na światowy trend

Warunkiem konkursu ABM było doprowadzenie projektu do co najmniej zakończenia pierwszej fazy badań klinicznych. Przyjęto więc założenie, że finalnym celem projektu grantowego jest doprowadzenie do etapu badań na modelach komórkowych i zwierzęcych kilku produktów: zarówno szczepionek, jak i leków. Natomiast jeden produkt zostanie doprowadzony do badań klinicznych na ludziach.

- W ten sposób zwalidujemy każdy element  platformy RNA, od pomysłu do badań klinicznych – mówi dr Malik.

Ale to nie koniec. Oba podmioty będą chciały kontynuować rozwój kolejnych produktów w ramach dalszej współpracy.

- Na potrzeby tego konkursu do walidacji ostatniego etapu zostanie wybrany jeden produkt zawierający terapeutyczne RNA, o największym potencjale komercyjnym. Zwalidujemy platformę doprowadzając do etapu badań klinicznych konkretny lek, o konkretnych wskazaniach. Ale sama idea platformy, czyli w głównej mierze jej uniwersalność, świadczy o tym, że nie będziemy jej tworzyć tylko pod ten jeden produkt. Jeżeli pozostałe produkty przejdą pozytywną weryfikację, z pewnością będziemy chcieli kontynuować współpracę – zapowiada dr Malik.

I to też nie jest jeszcze koniec. Platforma RNA będzie w przyszłości wykorzystana powtórnie, do tworzenia kolejnych i kolejnych produktów, odpowiadających na różne choroby. – Podejmując się wejścia w nową technologię, każda firma inwestuje zarówno czas, jak i niemały budżet, nigdy zatem taka decyzja nie jest podejmowana pod kątem jednego produktu. Tym bardziej, jeżeli mówimy o technologii RNA, która nie tylko wymaga zbudowania unikalnych kompetencji, zaplecza i know-how, ale również, a może przede wszystkim, jest jednym z najbardziej przyszłościowych i obiecujących kierunków rozwoju nowoczesnej farmacji. 

Prace nad technologią RNA, zarówno szczepionek jak i leków, prowadzone są z powodzeniem od wielu lat, jednak stosunkowo niewiele firm zajmowało się tą technologią od strony komercyjnej, głównie ze względu na ryzyko związane z niepewnością co do skuteczności i bezpieczeństwa tej technologii. Do roku 2021 na świecie zarejestrowanych było 15 leków zawierających oligonukleotydy jako substancje czynne. Obecnie jesteśmy świadkami niezwykłego rozwoju w terapii RNA z wielkimi postępami w badaniach. Kluczowe znaczenie miała w tym pandemia COVID-19 i zakończone sukcesem wykorzystanie technologii mRNA w szczepionkach – przyznaje przedstawicielka Grupy Polpharma.

Terapie oparte na technologii RNA stanowią również wyzwanie regulacyjne, złożoność zarówno pod względem mechanizmu działania, budowy RNA, zastosowanego nośnika, jak i samego procesu wytwarzania oraz nowość tej technologii powoduje, że brak jest klarownych i jednoznacznych wytycznych mówiących, jaki zakres badań jest niezbędny, aby zarejestrować produkt. Zakres badań jest w takim przypadku zdecydowanie większy aniżeli dla konwencjonalnego leku, co bardzo wpływa na koszty rozwoju. Konieczne jest zatem podejmowanie indywidualnych konsultacji z agencjami rejestracyjnymi w celu określenia niezbędnego do rejestracji produktu zakresu badań, tak aby ostatecznie móc oddać lek w ręce pacjentów i lekarzy.

- Wykorzystanie technologii RNA pozwala dzisiaj znaleźć rozwiązanie na wiele chorób, dla których nie ma i nie mogą powstać leki konwencjonalne, tzw. małocząsteczkowe – podkreśla dr Katarzyna Malik. - Mechanizm działania tych produktów jest zupełnie inny – leki tradycyjne mają za zadanie działać na białka, które są odpowiedzialne za procesy chorobotwórcze, natomiast leki na bazie RNA działają na poziomie RNA ludzkiego pozwalając naprawić problem krok wcześniej, zanim białko zostanie wytworzone. RNA ma ogromny, niewykorzystany potencjał terapeutyczny. Już dzisiaj dostępne są terapie, które dają nadzieję chorym, wobec których jeszcze do wczoraj medycyna była bezradna. Oczywiście podejmując się rozwoju platformy RNA, w ramach projektu skupimy się na wybranych celach terapeutycznych i wybranym produkcie o największym potencjale komercyjnym. Chcemy jednak zbudować silne zaplecze oraz kompetencje, które w przyszłości pozwolą nam podejmować kolejne wyzwania związana z rozwojem nowych terapii – podsumowuje dr Malik.

Biorąc pod uwagę zgromadzoną wiedzę z ostatnich badań nad RNA i wiele prowadzonych aktualnie badań klinicznych, w najbliższej przyszłości możemy spodziewać się pojawienia kolejnych leków opartych na technologii RNA.

Prof. Rolle również podkreśla ten aspekt: - Do tej pory technologia RNA nie miała dobrej „prasy” i nie była powszechnie wykorzystywana. Dopiero pandemia pokazała, że jest w stanie dać nam bardzo szybko to, czego potrzebujemy w postaci szczepionki. A ta nie powstała przecież w cztery miesiące. Technologia była na stole już od co najmniej 15 lat. Została bardzo szybko zaadoptowana do bieżącej potrzeby. 

W ocenie ekspertki, to otworzyło też możliwości finansowania: - Połączenie prac badawczo-rozwojowych z wdrożeniem pojawiło się w naszym Instytucie po raz pierwszy. Właściwie w Polsce nie zdarzyło się jeszcze do tej pory by polski produkt w technologii RNA został doprowadzony do etapu badań klinicznych. Nie mówiąc już o komercjalizacji. Po raz pierwszy jesteśmy też tak blisko biznesu farmaceutycznego i możemy liczyć na dialog. Tworzymy spójny projekt, merytoryczny, uzasadniony biznesowo, mający przełożenie na konkretne produkty, odpowiadające na potrzeby pacjenta i rynku. Mamy obecnie bardzo unikatową szansę wprowadzić bardzo innowacyjny polski produkt, na polski rynek. Nic takiego do tej pory jeszcze się nie zdarzyło. Słowa uznania należą się ABM, bo jest to odpowiedź na światowy trend. Gdyby Polska nie wykorzystała teraz takiej okazji, to nie mielibyśmy już później drugiej szansy, bo zostalibyśmy mocno w tyle.

Materiał chroniony prawem autorskim - zasady przedruków określa regulamin.

• POLPHARMA
• KATARZYNA ROLLE
• PLATFORMA RNA
• PAŃSTWOWA AKADEMIA NAUK
• KATARZYNA MALIK