W roku 2012 FDA zarejestrowało produkt leczniczy Xeljanz, nakazując jednocześnie przeprowadzenie badania Oral Surveillance z powodu potencjalnego wzrostu ryzyka poważnych niepożądanych zdarzeń sercowo-naczyniowych (ang. MACE) powiązanych ze wzrostem poziomu lipidów oraz wzrostu nowotworów złośliwych. Badanie to było wymaganym badaniem przez EMA PRAC po wprowadzeniu do obrotu leku Xeljanz, jako pierwszego inhibitora JAK. Badanie rozpoczęto w marcu 2014, a ukończono w lipcu 2020. Projekt badania obejmował badanie fazy IIIb/IV prowadzony w grupach równoległych metodą otwartej próby z randomizacją. Badanie obejmowało 4362 pacjentów.

Celem głównym badania była ocena bezpieczeństwa stosowania tofacytynibu w 2 dawkach (5 mg BID i 10 mg BID) w porównaniu ze stosowaniem leków anty-TNFα u pacjentów chorych na RZS w wieku 50 lat lub więcej, z co najmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Równorzędne pierwszorzędowe punkty końcowe tego badania, to co najmniej równoważność (non-inferiority) tofacytynibu w porównaniu z anty-TNFα pod względem potwierdzonych MACE i potwierdzonych nowotworów złośliwych (z wyłączeniem niemalenocytowego raka skóry [ang. non-melanoma skin cancer, NMSC]). W badaniu łącznie uczestniczyło 4 372 chorych: 1 205 chorych z USA, 760 chorych z Polski, 463 z Meksyku, 278 z Afryki Południowej oraz 231 z Peru.

W roku 2019 w analizie tego badania stwierdzono wzrost częstości zatorowości płucnej, co jednocześnie skutkowało zakazem stosowania dawki 2 x 10 mg w badaniu.

Jakie były wnioski z tego badania dla pacjentów leczonych tofacytynibem w RZS?

Częstość występowania MACE była liczbowo wyższa w przypadku tofacytynibu w porównaniu z anty-TNFα. Łącznie wystąpiło 51 zdarzeń MACE w grupie otrzymującej tofacytynib w dawce 10 mg BID, 47 (47/1455) w grupie otrzymującej tofacytynib w dawce 5 mg BID i 37 (37/1451) w grupie otrzymującej anty-TNFα. Zaobserwowano, że wartości IR były liczbowo wyższe dla tofacytynibu w porównaniu z anty-TNFαAby lepiej zobrazować wyniki badania, wprowadzono parametr NNH (ang. number needed to harm) liczba pacjento-lat ekspozycji na tofacytynib wymagana do wystąpienia jednego dodatkowego poważnego niepożądanego zdarzenia sercowo-naczyniowego (MACE) w stosunku do leczenia anty-TNFα; obliczenia wykonano post hoc.

NNH wynosiły odpowiednio 567 i 319 dla tofacytynibu 5 vs anty-TNFα i tofacytynibu 10 vs anty-TNFα. NNH w okresie 5 lat to liczba pacjentów, którzy musieliby być leczeni przez ten czas tofacytynibem zamiast anty-TNFα, aby spowodować jeden dodatkowy MACE; obliczenia wykonano post hoc. NNH w okresie 5 lat wynosiły odpowiednio 113 i 64 dla tofacytynibu 5 mg 2 razy dziennie vs anty-TNFα i tofacytynibu 10 mg dwa razy dziennie vs anty-TNFα. Częstość występowania ŻChZZ, ZŻG i ZP była większa w przypadku tofacytynibu (10 > 5 mg dwa razy na dobę) w porównaniu z anty-TNFα 51 przypadków potwierdzonej ŻChZZ (ZŻG lub ZP) zaobserwowano w badaniu Oral Surveillance w kohortach otrzymujących tofacytynib, a 10 przypadków w przypadku anty-TNFα. Dane były odcinane po 28 dniach leczenia w przypadku ŻChZZ (ZŻG lub ZP).

Większość z tych zdarzeń miała ciężki przebieg, a niektóre z nich prowadziły do zgonu. ŻChZZ (ZP lub ZŻG): zaobserwowano, że częstość występowania jest większa i zależna od dawki w przypadku tofacytynibu w porównaniu z anty-TNFα. Różnica w częstości występowania wynikała głównie z różnicy w częstości występowania ZP w poszczególnych grupach otrzymujących tofacytynib i anty-TNFα. W przypadku ZP zaobserwowano, że częstość występowania jest większa i zależna od dawki w przypadku tofacytynibu w porównaniu z anty-TNFα. W przypadku ZŻG zaobserwowano, że częstość występowania jest większa w przypadku tofacytynibu w porównaniu z anty-TNFα.

Jak należałoby zinterpretować wyniki w poszczególnych populacjach/krajach w tym badaniu?

Dla MACE według regionów (Ameryka Północna i reszta świata) IR (95% CI) dla Ameryki Północnej wynosiły 1,25 (0,73; 1,99), 1,29 (0,75; 2,07), 1,27 (0,88; 1,77) i 0,92 (0,49) , 1,57) pacjentów, u których wystąpiło zdarzenie na 100 PY odpowiednio dla tofacytynibu 5 mg BID, tofacytynibu 10 mg BID, połączonych dawek tofacytynibu i anty-TNFα. IR (95% CI) dla reszty świata wyniosły 0,79 (0,53; 1,13), 0,96 (0,66; 1,34), 0,87 (0,67; 1,11) i 0,66 (0,42; 0,98) pacjentów ze zdarzeniem na 100 RR dla tofacytynibu 5 mg BID, tofacytynib 10 mg BID, odpowiednio połączone dawki tofacytynibu i anty-TNFα.

Jakie zmiany wniósł art. 20 EMA PRAC dla pozostałych inhibitorów JAK?
Dnia 28.10.2022 opublikowano zalecenia PRAC EMA w ramach procedury art. 20, które dotyczą bezpieczeństwa stosowania inhibitorów JAK. Zalecenia będą miały wpływ na ChPL wszystkich obecnie stosowanych inhibitorów JAK. Procedura obejmowała wszystkie inhibitory JAK wskazane w leczeniu chorób zapalnych: abrocytynib (CIBINQO), tofacytynib (XELJANZ), baricytynib (OLUMIANT), filgotynib (JYSELECA) i upadacytynib (RINVOQ). Zalecenie zostanie przekazane Komitetowi ds. Produktów Leczniczych Stosowanych u Ludzi (CHMP) wraz z bezpośrednim komunikatem dla pracowników służby zdrowia (DHPC). Po podjęciu przez Komisję Europejską (KE) decyzji (oczekiwane na styczeń 2023 r.), wspólny DHPC obejmujący wszystkie produkty objęte procedurą (abrocytynib, baricytynib/LILLY, filgotynib/GALAPAGOS, tofacytynib i upadacytynib/ABBVIE) zostanie rozpowszechniony wśród pracowników służby zdrowia w styczniu 2023.

Najważniejsze wytyczne z w/w artykułu to brak zmian w zatwierdzonych wskazaniach dla wszystkich produktów i wskazań. Co do specjalnych ostrzeżeń i środków ostrożności – Komitet PRAC zalecił stosowanie wszystkich inhibitorów JAK u następujących pacjentów tylko, jeśli nie są dostępne odpowiednie alternatywne metody leczenia: pacjenci w wieku 65 lat i starsi; pacjenci z miażdżycową chorobą sercowo-naczyniową w wywiadzie lub innymi czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (takimi jak obecni lub dawni palacze); pacjenci z czynnikami ryzyka nowotworu (np. nowotwór złośliwy lub nowotwór złośliwy w wywiadzie). Dodatkowo, Komitet PRAC zalecił stosowanie wszystkich inhibitorów JAK z ostrożnością u pacjentów z czynnikami ryzyka powstawania zakrzepów krwi w płucach i żyłach głębokich (żylna choroba zakrzepowo-zatorowa) innymi niż wymienione powyżej. Ponadto dawki należy zmniejszyć u niektórych pacjentów, którzy mogą być narażeni na ryzyko ŻChZZ, raka lub poważnych problemów sercowo-naczyniowych.

Jak zmieniło się podejście do bezpieczeństwa terapii inhibitorami JAK w RZS dla standardowego pacjenta?

W mojej ocenie, aktualnie w przypadku terapii inhibitorami JAK należy rozważyć następujący schemat decyzyjny z uwzględnieniem:

• Młodzi i w średnim wieku chorzy < 65 r.ż.;
• Personalizacja leczenia;
• Leki stosowane per os;
• Skuteczność w monoterapii (brak konieczności kojarzenia z MTX i innymi ksLMPCH);
• Krótki okres półtrwania – łatwość odstawienia przed operacją, w ciężkich infekcjach i nieplanowanej ciąży;
• Brak działań immunogennych;
• Brak istotnych p/wskazań w chorobach demielinizacyjnych np. stwardnienie rozsiane, choroba śródmiąższowa płuc.

Jednocześnie, zdecydowanie nie rekomenduję terapii tymi lekami u pacjentów:

• Byli i aktualni palacze papierosów;
• Rozpoznane nadciśnienie tętnicze;
• HDL < 40 mg/dl;
• Cukrzyca;
• Choroba wieńcowa w wywiadzie: rewaskularyzacja, pomostowanie aortalno-wieńcowe (CABG), zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie akcji serca, dusznica bolesna niestabilna, ostry zespół wieńcowy;
• Przedwczesna choroba wieńcowa lub nagły zgon udokumentowany w wywiadzie krewnego pierwszego stopnia;
• Przebyta zatorowość płucna;
• Przebyta zakrzepica żylna;
• Nawracający Hepes Zoster;
• Wysokie BMI (otyłość);
• Przebyte poronienia samoistne w wywiadzie;
• Nowotwory złośliwe skóry w wywiadzie;
• Raki estrogenozależne u kobiet oraz w I linii pokrewieństwa;
• Ograniczona lokomocja - w skali funkcjonalności > II st.

Czy są dane z rzeczywistej praktyki klinicznej dotyczące bezpieczeństwa stosowania inhibitorów JAK?

Warto zwrócić uwagę na dane z amerykańskiego rejestru CORRONA/COREVITAS, w którym porównywano bezpieczeństwo stosowania tofacytynibem i lekami biologicznymi pacjentów w okresie 5 lat. W badaniu tym, wykazano podobną częstość występowania MACE, SIE, nowotworów złośliwych, NMSC, i zgonów w obu kohortach, podobną częstość występowania ŻChZZ w obu kohortach. Zaobserwowano natomiast większą częstość występowania HZ w przypadku tofacytynibu w por. z bLMPCh. Co ważne nie odnotowano jednak ciężkich przypadków HZ wśród pacjentów rozpoczynających leczenie tofacytynibem.

Bardzo ciekawym badanie było również STAR-RA. Analizowano tam dane z dwóch kohort pacjentów z RZS rozpoczynających leczenie tofacytynibem lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (TNFI) na podstawie zidentyfikowanych danych z Optum Clinformatics (2012-2020), IBM MarketScan (2012-2018) i Medicare (część A, B i D , 2012-2017) bazy danych : (1) „kohorta z rzeczywistych dowodów (RWE)” składająca się z pacjentów rutynowej opieki oraz (2) kohorta „randomised controlled trial (RCT) -duplicate cohort' mimicking inclusion and exclusion criteria of the ORAL surveillance trial ” – grupa z podobnymi kryteriami włączenia i wyłączenia jak w badaniu Oral Surveillance.

W kohorcie RWE zidentyfikowano 102 263 pacjentów, z których 12 852 (12,6%) rozpoczęło leczenie tofacytynibem. Łączny ważony HR (95% CI) porównujący tofacytynib z TNFI wyniósł 1,01 (0,83 do 1,23) w kohorcie RWE i 1,24 (0,90 do 1,69) w podwójnej kohorcie RCT, co ściśle pokrywało się z wynikami obserwacji ORAL (HR: 1,33, 95% CI 0,91 do 1,94). W podsumowaniu autorzy zwracają uwagę, że nie znaleziono dowodów na zwiększone ryzyko chorób sercowo-naczyniowych w wyniku leczenia tofacytynibem u pacjentów z RZS leczonych w warunkach rzeczywistych; jednak tofacytynib wiązał się ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, chociaż statystycznie nieistotny, u pacjentów z RZS z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego.