Iwona Bączek/Rynek Zdrowia | 08-06-2019 10:28

Wielką wartością terapii CAR-T cells jest to, że daje szansę na wyleczenie nowotworu

- Z terapią CAR-T cells wiążą się ogromne nadzieje nie tylko jeśli chodzi o leczenie nowotworów układu krwiotwórczego, ale także nowotworów litych - mówi Rynkowi Zdrowia prof. Sebastian Giebel, kierownik Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Centrum Onkologii - Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie Oddziału w Gliwicach.

Prof. Sebastian Giebel; FOT. PTWP

Rynek Zdrowia: - Czym jest terapia komórkami CAR-T i w jaki sposób działa?
Prof. Sebastian Giebel: - CAR-T cells jest najbardziej zaawansowaną formą immunoterapii komórkowej. Warto przypomnieć, że w naszym organizmie codziennie dochodzi do powstawania komórek nowotworowych, które są skutecznie rozpoznawane i niszczone przez komórki układu odpornościowego. Najbardziej efektywne w realizacji tego zadania są limfocyty T. Czasem mechanizm ten jednak zawodzi. W przypadku rozwiniętego raka organizm nie jest w stanie skutecznie z nim walczyć.

Tę sytuację zmienia technologia CAR-T cells polegająca na modyfikacji genetycznej własnych limfocytów T pacjenta. Wszczepia się im gen kodujący receptor rozpoznający antygen typowy dla komórek nowotworowych. Technicznie wygląda to w ten sposób, że od chorego pobiera się za pomocą leukaferezy jego własne limfocyty, następnie poddaje się je selekcji i wprowadza za pomocą odpowiedniego wektora wirusowego gen do ich DNA. Następnie limfocyty są namnażane, aktywowane i oddawane z powrotem do krwiobiegu.

- Kiedy i gdzie terapia została zastosowana po raz pierwszy?
- Została opracowana kilka lat temu w Stanach Zjednoczonych, głównie na Uniwersytecie Pensylwanii. Pierwszymi pacjentami, którzy zostali poddani temu leczeniu, byli chorzy na ostrą białaczkę limfoblastyczną, u których chemioterapia okazała się nieskuteczna, a czas przeżycia bez leczenia nie przekroczyłby dwóch, trzech miesięcy. Okazało się, że u większości spośród tych pacjentów doprowadzono w ten sposób do całkowitej remisji, tj. stanu, w którym komórki białaczkowe nie są wykrywalne tradycyjnymi metodami diagnostycznymi. W wielu wypadkach remisja ta jest trwała, co oznacza wyleczenie.

Następnie technologią, która powstała i była rozwijana w szpitalach uniwersyteckich, zainteresowały się firmy farmaceutyczne. Wykupiły ją i zaczęła być ona stosowana w ramach kontrolowanych badań klinicznych. Ten proces doprowadził do rejestracji dwóch terapii CAR-T cells: w nawrotowej ostrej białaczce limfoblastycznej u dzieci i młodych dorosłych oraz u dorosłych chorych na chłoniaka rozlanego z dużych komórek B, po niepowodzeniu wcześniejszej chemioterapii.

- Jak duża grupa chorych w Polsce mogłaby się kwalifikować do tej terapii?
- W przypadku ostrej nawrotowej białaczki limfoblastycznej mogłaby to być grupa kilkunastu, góra kilkudziesięciu osób rocznie, głównie dzieci. Jeśli chodzi o pacjentów z chłoniakiem rozlanym z dużych komórek B liczba ta jest trudna do oszacowania, ponieważ brakuje dokładnych statystyk dotyczących tej konkretnej sytuacji klinicznej. Niemniej w tym wskazaniu liczba ta powinna zmieścić się w przedziale pomiędzy 100 a 200.

- U jakiego odsetka pacjentów, którzy zostali poddani terapii komórkami CAR-T, remisja ma charakter trwały?
- Wielką wartością tej terapii jest fakt, że daje ona szansę wyleczenia. Są dowody na to, że komórki CAR-T mogą przeżyć w organizmie pacjenta co najmniej kilka miesięcy, a ich czas przeżycia koreluje z czasem wolnym od progresji. Należy pamiętać, że na razie obserwacje nie są szczególnie rozciągnięte w czasie, bo sięgają one trzech, czterech lat, ale w agresywnych nowotworach można założyć, że stan remisji trwający dłużej niż dwa lata zazwyczaj wiąże się z wyleczeniem.

Z dotychczasowych badań wynika, że w ostrej białaczce limfoblastycznej całkowitą remisję można uzyskać u ok. 90 proc. chorych, przy czym ma ona charakter trwały u ok. 50 proc. U chorych na chłoniaka rozlanego z dużych komórek B całkowita remisja jest możliwa u 40 do 50 proc. pacjentów, a charakter trwały ma ona u ok. jednej trzeciej chorych poddanych terapii CAR-T cells. Jeśli chodzi o inne terapie szansa wyleczenia takich pacjentów jest w obu przypadkach bliska zera.

- Jak pacjenci znoszą to leczenie? Jakie działania niepożądane mogą wystąpić?
- Należy pamiętać, że terapia komórkami CAR-T nie jest dla organizmu obojętna. U części chorych, w pierwszych dniach po jej podaniu występuje tzw. zespół uwalniania cytokin - burza immunologiczna. Może pojawić się gorączka i niewydolność oddechowa, z powodu której chorzy czasem wymagają wentylacji mechanicznej. U pewnego odsetka chorych stwierdza się także objawy neurotoksyczności. Objawy neurologiczne mają zazwyczaj charakter odwracalny, ale wymagają intensywnego postępowania i potencjalnie, podobnie jak w przypadku niewydolności oddechowej, mogą zagrażać życiu.

Występowanie tych ciężkich objawów i zdarzenia śmiertelne miały miejsce głównie w pierwszym okresie stosowania CAR-T, gdy zdobywano dopiero doświadczenia. Obecnie wiemy już jakie leki stosować by skutecznie tłumić te objawy. Po upływie kilku lat stosowania komórek CAR-T na świecie terapia ta wydaje się już znacznie bezpieczniejsza.

Jeśli chodzi o przeciwwskazania do terapii, głównym jest obecność czynnych infekcji, ponieważ przejściowo po podaniu komórek CAR-T może dojść do obniżenia odporności przeciw bakteriom i wirusom. Infekcje mogłyby się wówczas zaostrzyć i stworzyć dodatkowe zagrożenie dla chorego. W badaniach klinicznych chorzy byli selekcjonowani i do leczenia CAR-T cells kwalifikowano wyłącznie osoby w dobrym stanie klinicznym. Podobne założenia obowiązują przy stosowaniu tych leków już po ich rejestracji.

- O CAR-T mówi się w kategoriach terapii ostatniej szansy. Czy to oznacza, że powinna być ona stosowana dopiero po wyczerpaniu wszystkich innych dostępnych opcji leczenia?
- Niekoniecznie wszystkich. Wskazanie do leczenia komórkami CAR-T zachodzi już po zastosowaniu dwóch linii chemioterapii. Uporczywe stosowanie chemioterapii w większym zakresie mija się z celem, ponieważ z jednej strony nie daje szans na poprawę, a z drugiej dodatkowo obciąża organizm i może spowodować, że chory leczenia CAR-T cells po prostu nie doczeka. Generalnie: warunkiem zastosowania tej terapii jest niepowodzenie co najmniej dwóch linii leczenia systemowego.

- Czy CAR-T możemy postrzegać jako przyszłość w leczeniu nowotworów układu krwiotwórczego?
- Tak, ten kierunek jest najbardziej obiecujący. Obecnie toczy się na świecie ponad 100 badań dotyczących stosowania tej terapii w różnych nowotworach, nie tylko układu krwiotwórczego. Rzecz w tym, że dla konkretnego nowotworu trzeba znaleźć antygen, cel, przeciwko któremu skierowany ma być atak komórek CAR-T. Musi to być antygen specyficzny dla danego nowotworu, który nie występuje na tkankach zdrowych, ponieważ zaatakowane zostałyby także i one. To pierwszy krok do rozwoju tej terapii w konkretnym nowotworze. Następny krok to seria eksperymentów, które udowodnią jej skuteczność i bezpieczeństwo.

Kolejnym nowotworem w hematoonkologii, po ostrej białaczce limfoblastycznej i chłoniaku rozlanym z dużych komórek B, w którym zastosowanie CAR-T wydaje się przybliżać, jest szpiczak plazmocytowy. W tym zakresie toczy się obecnie kilka badań klinicznych. Następne w kolejce są inne podtypy chłoniaków oraz przewlekła białaczka limfocytowa. Jeśli chodzi o nowotwory lite, badania toczą się m.in. w zakresie niedrobnokomórkowego raka płuca, raka jelita grubego i czerniaka.

- Jak wygląda strona kosztowa tej terapii?
- Na razie terapia CAR-T cells jest bardzo droga. Jej komercyjne przeprowadzenie w Stanach Zjednoczonych wymagałoby obecnie kwoty ok. 1 mln zł. Jednak należy spodziewać się, że wraz z jej rozwojem i z upowszechnianiem się kolejnych leków, ceny będą się obniżać. Nie wiemy, jaką kwotę zaproponują producenci dla Polski, ale wydaje się, że powinna być ona znacząco niższa niż w przypadku USA. Bardzo bym chciał, żeby Polscy pacjenci mieli dostęp do takich możliwości leczenia.