Ryzyko stosowania bewacyzumabu - komentarz

W portalu rynekzdrowia.pl opublikowaliśmy niedawno informację, dotyczącą stosowania bewacyzumabu u pacjentów z różnymi nowotworami.

Informację pt. „Naukowcy o ryzyku łączenia chemioterapii z bewacyzumabem” zamieściliśmy 4 lutego br.: www.rynekzdrowia.pl

W nawiązaniu do tego tekstu (zawierał niektóre wyniki badań opublikowane w „Journal of the American Medical Association”) zamieszczamy poniżej komentarz Macieja Niewady z Katedry i Zakładu Farmakologii Klinicznej i Doświadczalnej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego i Michała Jakubczyka z Zakładu Farmakoekonomiki WUM.

***

Celem pracy Ranpura i wsp.(1) było ilościowe określenie ryzyka śmiertelnych działań niepożądanych bewacyzumabu. Obiektywna ocena i interpretacja wyników pracy, zwłaszcza przytaczanych wyrywkowo, wymaga pełniejszego spojrzenia na kontekst kliniczny i przedyskutowania ograniczeń w zakresie podejścia statystycznego.

W ramach kontekstu klinicznego należy podkreślić, że przeprowadzone wyliczenia dotyczą już znanych i explicite wymienianych w charakterystyce produktu leczniczego działań niepożądanych. W pracy nie przedstawiono informacji o nowych, wcześniej nieraportowanych działaniach niepożądanych.

Autorzy pracy sami podkreślają, że śmiertelność związana z zastosowaniem bewacyzumabu (skądinąd w ich ocenie niska) wymaga rozważenia w kontekście wpływu tego leku na całkowite przeżycie. Badania kliniczne dowiodły, że w zakresie tego najbardziej istotnego (twardego) punktu końcowego bewacyzumab przynosi istotnie korzyści poprzez poprawę przeżycia całkowitego chorych w raku okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, niedrobnokomórkowym raku płuca czy też zaawansowanym i (lub) rozsianym raku nerki (2,3,4). Takiego działania nie dowiedziono jednak w raku piersi, trzustki, prostaty lub jajnika (5,6,7,8). „Efekt netto” przemawia więc na korzyść bewacyzumabu w niektórych typach nowotworów litych.

Zaznaczenia wymaga fakt, że celem pracy nie była ocena bewacyzumabu w porównaniu z innymi chemioterapeutykami, tylko określenie, jak dodanie tego leku do standardowej chemioterapii w różnych typach nowotworów wpływa na występowanie śmiertelnych działań niepożądanych.

Ogólnie znanym i akceptowanym faktem jest niski profil bezpieczeństwa chemioterapeutyków; niektóre z nich często powodują działania niepożądane, niejednokrotnie obarczone dużym ryzykiem zgonu (jak np. gorączka neutropeniczna). Dla wielu chemioterapeutyków dane kliniczne świadczą o ryzyku śmiertelnych działań niepożądanych, jednak o ich stosowaniu przesądza wpływ na całkowitą śmiertelność.

Także w przypadku bewacyzumabu profil bezpieczeństwa jest wynikiem mechanizmu działania, który powoduje zahamowanie progresji komórek nowotworowych okupione zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych.   

W ocenie profilu bezpieczeństwa ważne jest także uwzględnienie czasu terapii. Obserwacje z badań klinicznych wskazują, iż przerwanie leczenia bewacyzumabem może istotnie zmniejszać obserwowane początkowo korzystne efekty, co przemawia za potrzebą kontynuacji leczenia (9,10). Dalszych badań wymaga jednak ocena korzyści płynących z długotrwałej terapii i jednocześnie ryzyka śmiertelnych działań niepożądanych bewacyzumabu. Związek między czasem trwania terapii i ryzykiem działań niepożądanych nie był analizowany w pracy Ranpura i wsp.

W kontekście statystycznym cel pracy zrealizowano, posługując się meta-analizą badań klinicznych z randomizacją, która jest istotnie bardziej wiarygodną i mniej obciążoną metodą niż np. retrospektywna analiza danych rejestrowych, często wykorzystywana w podobnych pracach. Pewnej ostrożności wymaga jednak interpretacja odsetka (częstości) i względnego ryzyka śmiertelnych działań niepożądanych.

Otóż liczba 2,5%, odpowiadająca skumulowanemu odsetkowi śmiertelnych działań niepożądanych z poszczególnych badań klinicznych, nie wskazuje na ryzyko w ogólnej praktyce klinicznej – może być interpretowana tylko dla populacji uczestniczącej w uwzględnionych badaniach klinicznych i istotnie zależy od tych ostatnich.

Innymi słowy, jeśli w meta-analizie więcej badań dotyczyłoby raka trzustki (i tym samym analizowanych byłoby więcej chorych z tym rakiem), to skumulowany odsetek śmiertelnych działań niepożądanych byłby jeszcze większy, i na odwrót – w przypadku przewagi badań nad rakiem piersi lub nerki, w których częstość śmiertelnych działań niepożądanych była blisko 10-krotnie niższa niż w raku trzustki. To ograniczenie zauważają zresztą sami autorzy.

Podobne uwagi dotyczą oszacowania wzrostu ryzyka wystąpienia śmiertelnych działań niepożądanych w wyniku dołączenia bewacyzumabu, tj. tzw. ryzyka względnego (RR=1,46). Meta-analiza wszystkich badań wskazała na statystycznie istotny wzrost tego ryzyka (tzn. RR jest statystycznie istotnie większe od 1). Należy jednak zwrócić uwagę na heterogeniczność łączonych w takiej meta-analizie badań – w szczególności na różne typy nowotworów, różne typy stosowanej chemioterapii oraz różne dawki bewacyzumabu.

Autorzy wskazują na fakt, że ryzyko względne wynikające z dołączenia bewacyzumabu jest statystycznie istotnie różne dla taksanów lub pochodnych platyny i dla pozostałych leków. Oznacza to, że trudno mówić o jednym wspólnym ryzyku względnym, które mogłoby być przedmiotem estymacji w wyniku meta-analizy i interpretacji uzyskanych wyników. Dodatkowo należy pamiętać, że wynik takiej meta-analizy zależy od struktury badań klinicznych, podobnie jak w przypadku częstości występowania śmiertelnych działań niepożądanych.

Z przyczyny tej heterogeniczności możliwość generalizowania wyników jest ograniczona, co także podnoszą autorzy pracy (wskazując dodatkowo na różnorodność ośrodków badawczych uczestniczących w badaniach, co może wpływać na raportowanie, klasyfikowanie i ocenę związku przyczynowo-skutkowego śmiertelnych działań niepożądanych).

Bezpieczniejsze wydaje się więc analizowanie w podgrupach bardziej jednorodnych, to jest określonych typem nowotworu, stosowaną chemioterapią, a szczególnie dawką bewacyzumabu. W przeciwnym wypadku istnieje możliwość, że prawidłowości zachodzące dla jednej podgrupy zostaną przeniesione na ogół połączonych badań (w wyniku ich wspólnej analizy), a dalej interpretowane w kontekście pozostałych podgrup (w wyniku szczegółowego odniesienia uzyskanych wyników).

Autorzy sami wskazują, że ryzyko działań niepożądanych bewacyzumabu jest większe w raku prostaty lub płuc niż w raku nerki lub piersi. Podobnie ryzyko to jest bardziej wyrażone w przypadku dołączenia bewacyzumabu do taksanów lub pochodnych platyny.

dr Maciej Niewada
Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej i Doświadczalnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr Michał Jakubczyk
Zakład Farmakoekonomiki, Warszawski Uniwersytet Medyczny


***

Piśmiennictwo
1. Ranpura V, Hapani S, Wu S. Treatment-Related Mortality With Bevacizumab in Cancer Patients. A Meta-analysis. JAMA. 2011; 305(5): 487-494
2. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W i wsp. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004; 350: 2335-2342.
3. Sandler A, Gray R, Perry MC i wsp. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006; 355: 2542-2550.
4. http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf
5. Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer: phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB 80303). J Clin Oncol. 2010; 28: 3617-3622.
6. Kelly WK, Halabi S, Carducci MA I wsp. A randomized, double-blind, placebo controlled phase III trial comparing docetaxel, prednisone, and placebo with docetaxel, prednisone, and bevacizumab in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): survival results of CALGB 90401 [abstrakt]. J Clin Oncol. 2010; 28(suppl): 951S.
7. Miller K, Wang M, Gralow J i wsp. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2007; 357: 2666-2676.
8. Burger RA, Brady MF, Bookman MA I wsp. Phase III trial of bevacizumab in the primary treatment of advanced epithelial ovarian cancer, primary peritoneal cancer, or fallopian tube cancer: a Gynecologic Oncology Group study [abstrakt]. J Clin Oncol. 2010; 28(suppl): 946S.
9. Miller K, Wang M, Gralow J i wsp. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2007; 357: 2666- 2676.
10. Allegra CJ, Yothers G, O’Connell MJ i wsp. Phase III trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of the colon: results of NSABP Protocol C-08. J Clin Oncol. 2011; 29: 11-16.

Podobał się artykuł? Podziel się!
comments powered by Disqus

BĄDŹ NA BIEŻĄCO Z MEDYCYNĄ!

Newsletter

Najważniejsze informacje portalu rynekzdrowia.pl prosto na Twój e-mail

Rynekzdrowia.pl: polub nas na Facebooku

Rynekzdrowia.pl: dołącz do nas na Google+

Obserwuj Rynek Zdrowia na Twitterze

RSS - wiadomości na czytnikach i w aplikacjach mobilnych

POLECAMY W PORTALACH

Drodzy Użytkownicy!

W związku z odwiedzaniem naszych serwisów internetowych przetwarzamy Twój adres IP, pliki cookies i podobne dane nt. aktywności lub urządzeń użytkownika. Jeżeli dane te pozwalają zidentyfikować Twoją tożsamość, wówczas będą traktowane jako dane osobowe zgodnie z Rozporządzeniem Parlamentu Europejskiego i Rady 2016/679 (RODO).

Administratora tych danych, cele i podstawy przetwarzania oraz inne informacje wymagane przez RODO znajdziesz w Polityce Prywatności pod tym linkiem.

Jeżeli korzystasz także z innych usług dostępnych za pośrednictwem naszych serwisów, przetwarzamy też Twoje dane osobowe podane przy zakładaniu konta, rejestracji na eventy, zamawianiu prenumeraty, newslettera, alertów oraz usług online (w tym Strefy Premium, raportów, rankingów lub licencji na przedruki).

Administratorów tych danych osobowych, cele i podstawy przetwarzania oraz inne informacje wymagane przez RODO znajdziesz również w Polityce Prywatności pod tym linkiem. Dane zbierane na potrzeby różnych usług mogą być przetwarzane w różnych celach, na różnych podstawach oraz przez różnych administratorów danych.

Pamiętaj, że w związku z przetwarzaniem danych osobowych przysługuje Ci szereg gwarancji i praw, a przede wszystkim prawo do sprzeciwu wobec przetwarzania Twoich danych. Prawa te będą przez nas bezwzględnie przestrzegane. Jeżeli więc nie zgadzasz się z naszą oceną niezbędności przetwarzania Twoich danych lub masz inne zastrzeżenia w tym zakresie, koniecznie zgłoś sprzeciw lub prześlij nam swoje zastrzeżenia pod adres odo@ptwp.pl.

Zarząd PTWP-ONLINE Sp. z o.o.