Ryzyko stosowania bewacyzumabu - komentarz

W portalu rynekzdrowia.pl opublikowaliśmy niedawno informację, dotyczącą stosowania bewacyzumabu u pacjentów z różnymi nowotworami.

Informację pt. „Naukowcy o ryzyku łączenia chemioterapii z bewacyzumabem” zamieściliśmy 4 lutego br.: www.rynekzdrowia.pl

W nawiązaniu do tego tekstu (zawierał niektóre wyniki badań opublikowane w „Journal of the American Medical Association”) zamieszczamy poniżej komentarz Macieja Niewady z Katedry i Zakładu Farmakologii Klinicznej i Doświadczalnej Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego i Michała Jakubczyka z Zakładu Farmakoekonomiki WUM.

***

Celem pracy Ranpura i wsp.(1) było ilościowe określenie ryzyka śmiertelnych działań niepożądanych bewacyzumabu. Obiektywna ocena i interpretacja wyników pracy, zwłaszcza przytaczanych wyrywkowo, wymaga pełniejszego spojrzenia na kontekst kliniczny i przedyskutowania ograniczeń w zakresie podejścia statystycznego.

W ramach kontekstu klinicznego należy podkreślić, że przeprowadzone wyliczenia dotyczą już znanych i explicite wymienianych w charakterystyce produktu leczniczego działań niepożądanych. W pracy nie przedstawiono informacji o nowych, wcześniej nieraportowanych działaniach niepożądanych.

Autorzy pracy sami podkreślają, że śmiertelność związana z zastosowaniem bewacyzumabu (skądinąd w ich ocenie niska) wymaga rozważenia w kontekście wpływu tego leku na całkowite przeżycie. Badania kliniczne dowiodły, że w zakresie tego najbardziej istotnego (twardego) punktu końcowego bewacyzumab przynosi istotnie korzyści poprzez poprawę przeżycia całkowitego chorych w raku okrężnicy i odbytnicy z przerzutami, niedrobnokomórkowym raku płuca czy też zaawansowanym i (lub) rozsianym raku nerki (2,3,4). Takiego działania nie dowiedziono jednak w raku piersi, trzustki, prostaty lub jajnika (5,6,7,8). „Efekt netto” przemawia więc na korzyść bewacyzumabu w niektórych typach nowotworów litych.

Zaznaczenia wymaga fakt, że celem pracy nie była ocena bewacyzumabu w porównaniu z innymi chemioterapeutykami, tylko określenie, jak dodanie tego leku do standardowej chemioterapii w różnych typach nowotworów wpływa na występowanie śmiertelnych działań niepożądanych.

Ogólnie znanym i akceptowanym faktem jest niski profil bezpieczeństwa chemioterapeutyków; niektóre z nich często powodują działania niepożądane, niejednokrotnie obarczone dużym ryzykiem zgonu (jak np. gorączka neutropeniczna). Dla wielu chemioterapeutyków dane kliniczne świadczą o ryzyku śmiertelnych działań niepożądanych, jednak o ich stosowaniu przesądza wpływ na całkowitą śmiertelność.

Także w przypadku bewacyzumabu profil bezpieczeństwa jest wynikiem mechanizmu działania, który powoduje zahamowanie progresji komórek nowotworowych okupione zwiększonym ryzykiem działań niepożądanych.   

W ocenie profilu bezpieczeństwa ważne jest także uwzględnienie czasu terapii. Obserwacje z badań klinicznych wskazują, iż przerwanie leczenia bewacyzumabem może istotnie zmniejszać obserwowane początkowo korzystne efekty, co przemawia za potrzebą kontynuacji leczenia (9,10). Dalszych badań wymaga jednak ocena korzyści płynących z długotrwałej terapii i jednocześnie ryzyka śmiertelnych działań niepożądanych bewacyzumabu. Związek między czasem trwania terapii i ryzykiem działań niepożądanych nie był analizowany w pracy Ranpura i wsp.

W kontekście statystycznym cel pracy zrealizowano, posługując się meta-analizą badań klinicznych z randomizacją, która jest istotnie bardziej wiarygodną i mniej obciążoną metodą niż np. retrospektywna analiza danych rejestrowych, często wykorzystywana w podobnych pracach. Pewnej ostrożności wymaga jednak interpretacja odsetka (częstości) i względnego ryzyka śmiertelnych działań niepożądanych.

Otóż liczba 2,5%, odpowiadająca skumulowanemu odsetkowi śmiertelnych działań niepożądanych z poszczególnych badań klinicznych, nie wskazuje na ryzyko w ogólnej praktyce klinicznej – może być interpretowana tylko dla populacji uczestniczącej w uwzględnionych badaniach klinicznych i istotnie zależy od tych ostatnich.

Innymi słowy, jeśli w meta-analizie więcej badań dotyczyłoby raka trzustki (i tym samym analizowanych byłoby więcej chorych z tym rakiem), to skumulowany odsetek śmiertelnych działań niepożądanych byłby jeszcze większy, i na odwrót – w przypadku przewagi badań nad rakiem piersi lub nerki, w których częstość śmiertelnych działań niepożądanych była blisko 10-krotnie niższa niż w raku trzustki. To ograniczenie zauważają zresztą sami autorzy.

Podobne uwagi dotyczą oszacowania wzrostu ryzyka wystąpienia śmiertelnych działań niepożądanych w wyniku dołączenia bewacyzumabu, tj. tzw. ryzyka względnego (RR=1,46). Meta-analiza wszystkich badań wskazała na statystycznie istotny wzrost tego ryzyka (tzn. RR jest statystycznie istotnie większe od 1). Należy jednak zwrócić uwagę na heterogeniczność łączonych w takiej meta-analizie badań – w szczególności na różne typy nowotworów, różne typy stosowanej chemioterapii oraz różne dawki bewacyzumabu.

Autorzy wskazują na fakt, że ryzyko względne wynikające z dołączenia bewacyzumabu jest statystycznie istotnie różne dla taksanów lub pochodnych platyny i dla pozostałych leków. Oznacza to, że trudno mówić o jednym wspólnym ryzyku względnym, które mogłoby być przedmiotem estymacji w wyniku meta-analizy i interpretacji uzyskanych wyników. Dodatkowo należy pamiętać, że wynik takiej meta-analizy zależy od struktury badań klinicznych, podobnie jak w przypadku częstości występowania śmiertelnych działań niepożądanych.

Z przyczyny tej heterogeniczności możliwość generalizowania wyników jest ograniczona, co także podnoszą autorzy pracy (wskazując dodatkowo na różnorodność ośrodków badawczych uczestniczących w badaniach, co może wpływać na raportowanie, klasyfikowanie i ocenę związku przyczynowo-skutkowego śmiertelnych działań niepożądanych).

Bezpieczniejsze wydaje się więc analizowanie w podgrupach bardziej jednorodnych, to jest określonych typem nowotworu, stosowaną chemioterapią, a szczególnie dawką bewacyzumabu. W przeciwnym wypadku istnieje możliwość, że prawidłowości zachodzące dla jednej podgrupy zostaną przeniesione na ogół połączonych badań (w wyniku ich wspólnej analizy), a dalej interpretowane w kontekście pozostałych podgrup (w wyniku szczegółowego odniesienia uzyskanych wyników).

Autorzy sami wskazują, że ryzyko działań niepożądanych bewacyzumabu jest większe w raku prostaty lub płuc niż w raku nerki lub piersi. Podobnie ryzyko to jest bardziej wyrażone w przypadku dołączenia bewacyzumabu do taksanów lub pochodnych platyny.

dr Maciej Niewada
Katedra i Zakład Farmakologii Klinicznej i Doświadczalnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny

dr Michał Jakubczyk
Zakład Farmakoekonomiki, Warszawski Uniwersytet Medyczny


***

Piśmiennictwo
1. Ranpura V, Hapani S, Wu S. Treatment-Related Mortality With Bevacizumab in Cancer Patients. A Meta-analysis. JAMA. 2011; 305(5): 487-494
2. Hurwitz H, Fehrenbacher L, Novotny W i wsp. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med. 2004; 350: 2335-2342.
3. Sandler A, Gray R, Perry MC i wsp. Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer. N Engl J Med. 2006; 355: 2542-2550.
4. http://www.ema.europa.eu/docs/pl_PL/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/000582/WC500029271.pdf
5. Kindler HL, Niedzwiecki D, Hollis D, et al. Gemcitabine plus bevacizumab compared with gemcitabine plus placebo in patients with advanced pancreatic cancer: phase III trial of the Cancer and Leukemia Group B (CALGB 80303). J Clin Oncol. 2010; 28: 3617-3622.
6. Kelly WK, Halabi S, Carducci MA I wsp. A randomized, double-blind, placebo controlled phase III trial comparing docetaxel, prednisone, and placebo with docetaxel, prednisone, and bevacizumab in men with metastatic castration-resistant prostate cancer (mCRPC): survival results of CALGB 90401 [abstrakt]. J Clin Oncol. 2010; 28(suppl): 951S.
7. Miller K, Wang M, Gralow J i wsp. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2007; 357: 2666-2676.
8. Burger RA, Brady MF, Bookman MA I wsp. Phase III trial of bevacizumab in the primary treatment of advanced epithelial ovarian cancer, primary peritoneal cancer, or fallopian tube cancer: a Gynecologic Oncology Group study [abstrakt]. J Clin Oncol. 2010; 28(suppl): 946S.
9. Miller K, Wang M, Gralow J i wsp. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med. 2007; 357: 2666- 2676.
10. Allegra CJ, Yothers G, O’Connell MJ i wsp. Phase III trial assessing bevacizumab in stages II and III carcinoma of the colon: results of NSABP Protocol C-08. J Clin Oncol. 2011; 29: 11-16.

Podobał się artykuł? Podziel się!
comments powered by Disqus

BĄDŹ NA BIEŻĄCO Z MEDYCYNĄ!

Newsletter

Najważniejsze informacje portalu rynekzdrowia.pl prosto na Twój e-mail

Rynekzdrowia.pl: polub nas na Facebooku

Rynekzdrowia.pl: dołącz do nas na Google+

Obserwuj Rynek Zdrowia na Twitterze

RSS - wiadomości na czytnikach i w aplikacjach mobilnych

POLECAMY W PORTALACH