Rak piersi: statyny nową nadzieją w terapii?

Statyny to jedne z najczęściej stosowanych dziś leków na świecie (1). Działają poprzez hamowanie reduktazy 3-hydroksy-3-metylo-glutarylokoenzymu A (HMG-CoAR) kluczowego enzymu w procesie powstawania endogennego cholesterolu. Wielokierunkowość działania leków z tej grupy przejawia się poza obniżeniem syntezy cholesterolu także działaniem ochronnym na śródbłonek naczyniowy, stabilizację blaszki miażdżycowej, efektem przeciwzapalnym oraz wpływem na układ krzepnięcia i fibrynolizy.

Udowodniono skuteczność działania statyn w pierwotnej i wtórnej prewencji choroby wieńcowej, udaru niedokrwiennego jak również w zapobieganiu powikłaniom naczyniowym u chorych na cukrzycę. W przyszłości prawdopodobnie leki te znajdą zastosowanie także w leczeniu innych schorzeń niż patologii układu krążenia (2,3).

W związku z tym interesującymi wydają się doniesienia na temat korzystnego działania statyn w hamowaniu rozwoju niektórych nowotworów, w tym raka piersi. Badania te znajdują się w większości na etapie prób przedklinicznych. Dotychczas uzyskane wyniki są obiecujące. W przyszłości statyny mogą stanowić ważną alternatywę w terapii tego nowotworu.

Istnieje wiele potencjalnych mechanizmów łączących szlak metabolizmu cholesterolu z procesem karcynogenezy. HMG-CoAR jest kluczowym enzymem regulującym syntezę cholesterolu. Statyny, będące inhibitorami HMG-CoAR, hamują powstawanie kwasu mewalonowego.

Dowiedziono, że zaburzenia regulacji na tym szlaku prowadzą do transformacji nowotworowej zarówno prawidłowych, jak i przednowotworowych komórek o różnym pochodzeniu, w tym komórek pochodzących z gruczołu sutkowego. Wykazano także powiązanie z białkiem Ras, będącym proteiną o właściwościach onkogennych w procesie transformacji(4). Statyny wykazują cytostatyczny efekt działania w stosunku do komórek nowotworowyc (5) jak również powadzą to ich śmierci na drodze apoptozy(6).

Z kolei indukcja powstawania reaktywnych form tlenu jest jednym z możliwych mechanizmów warunkujących ich cytotoksyczność (7). Innym mechanizmem odpowiedzialnym za proapoptotyczny i antyproliferacyjny efekt działania statyn w stosunku do komórek raka piersi jest wzmożona syntezy tlenku azotu (8), modulacja ekspresji i aktywności licznych białek regulujących przebieg cyklu komórkowego, między innymi poprzez aktywację kaspazy 3 oraz obniżenie aktywności cyklino-zależnych kinaz (cdk1 i cdk2) jako skutek nadekspresji białek p21 i/lub p27 (inhibitorów cdk) (9) oraz modulacja aktywności transkrypcyjnego czynnika jądrowego NF-kB (10).

Niedawne doniesienia badaczy z Columbia University na temat wpływu statyn na komórki raka piersi posiadające mutację genu p53 potwierdziły ich udział w hamowaniu transformacji nowotworowej (11).

Wartym uwagi jest również fakt zmniejszenia częstości nawrotu choroby u pacjentów, u których wdrożono terapię statynami po postawieniu rozpoznania (12,13). Układ kostny jest jedną z najczęstszych lokalizacji zmian przerzutowych w przypadku raka piersi. Udowodniono, że simwastatyna pełni rolę inhibitora w procesie powstawania tych osteolitycznych ognisk. Ekspresja CD44 na komórkach nowotworowych mysiego modelu raka piersi, koreluje z inwazyjnością nowotworu. Statyny redukują ekspresję tej powierzchniowej glikoproteiny (13).

Dotychczasowe dane eksperymentalne dostarczają niezbitych dowodów świadczących o tym, że zahamowanie szlaku syntezy cholesterolu przy udziale statyn aktywuje szereg wciąż nie do końca poznanych mechanizmów przeciwdziałających karcynogenezie (14). Skuteczność przeciwnowotworowa statyn wykazana w badaniach in vitro wymaga potwierdzenia badaniami klinicznych. Stwarza ona jednak ogromną nadzieję na szersze zastosowanie tej grupy leków w terapii raka piersi.

Justyna Markowicz, Ewelina Grywalska
Więcej: http://medtube.pl

 


Źródło:
1. Most Commonly Prescribed Drugs, Blue Cross and Blue Shield of Texas , Effective January 1, 2011. Available at: www.bcbstx.com.
2. Gąsior M, Czekaj AD, Przybylska K, Janecka AM, Siedlecki Ł. Plejotropowe działanie statyn,Farmakoterapia chorób układu krążenia. Choroby Serca i Naczyń 2008, tom 5, nr 3, s141–145.
3. Bartkowiak R, Janion M, Wojakowska-Kapłon B. Plejotropowe mechanizmy działania statyn. Znaczenie w leczeniu chorób serca i naczyń. Via Medica 2001, Forum Kardiologów 2001, tom 6, nr 2.
4. Clendening JW, Pandyra A, Boutros PC, El Ghamrasni S, Khosravi F, Trentin GA, Martirosyan A, Hakem A, Hakem R, Jurisica I, Penn LZ. Dysregulation of the mevalonate pathway promotes transformation. Penn Proc Natl Acad Sci U S A. 2010 August 24; 107(34): 15051–15056.
5. Issat T, Nowis D, Bil J, Winiarska M, Jakobisiak M, Golab J. Antitumor effects of the combination of cholesterol reducing drugs. Oncol Rep. 2011 Jul;26(1):169-76.
6. Denoyelle C, Vasse M, Körner M, Mishal Z, Ganné F, Vannier JP, Soria J, Soria C.Inhibitor of HMG-CoA reductase, inhibits the signaling pathways involved in the invasiveness and metastatic properties of highly invasive breast cancer cell lines: an in vitro study. Carcinogenesis. 2001 Aug;22(8):1139–48.
7. Kuhajda FP, Jenner K, Wood FD, Hennigar RA, Jacobs LB, Dick JD, Pasternack GR. Fatty acid synthesis: a potential selective target for antineoplastic therapy. Proc Natl Acad Sci USA. 1994;91:6379–6383.
8. Kotamraju S, Williams CL, Kalyanaraman B. Statin-induced breast cancer cell death: role of inducible nitric oxide and arginase-dependent pathways. Cancer Res. 2007;67:7386–7394.
9. Ghosh-Choudhury N, Mandal CC, Ghosh-Choudhury N, Ghosh Choudhury G. Simvastatin induces derepression of PTEN expression via NFkappaB to inhibit breast cancer cell growth. Cell Signal. 2010 May; 22(5): 749–758.
10. Hirai A, Nakamura S, Noguchi Y, Yasuda T, Kitagawa M, Tatsuno I, Oeda T, Tahara K, Terano T, Narumiya S, Kohn LD, Saito Y. Geranylgeranylated rho small GTPase(s) are essential for the degradation of p27Kip1 and facilitate the progression from G1 to S phase in growth-stimulated rat FRTL-5 cells. J Biol Chem. 1997;272:13–16.
11. Freed-Pastor WA et al. Mutant p53 Disrupts Mammary Tissue Architecture via the Mevalonate Pathway, Cell, Volume 148, Issues 1–2, 20 January 2012, Pages 244–258.
12. Kwan ML, Habel LA, Flick ED, Quesenberry CP, Caan B. Post-diagnosis statin use and breast cancer recurrence in a prospective cohort study of early stage breast cancer survivors. Breast Cancer Res Treat. 2008;109:573–579.
13. Klawitter J, Shokati T, Moll V, Christians U, Klawitter J. Effects of lovastatin on breast cancer cells: a proteo-metabonomic study. Breast Cancer Res. 2010; 12(2): R16.
14. Mandal CC, Ghosh-Choudhury N, Yoneda T, Choudhury GG, Ghosh-Choudhury NJ. Simvastatin prevents skeletal metastasis of breast cancer by an antagonistic interplay between p53 and CD44. Biol Chem. 2011 Apr 1;286(13):11314-27.
15. Sławińska A, Kandefer-Szerszeń M. Właściwości przeciwnowotworowe statyn. Postępy Hig Med Dosw. (online), 2008; 62: 393-404.

comments powered by Disqus

BĄDŹ NA BIEŻĄCO Z MEDYCYNĄ!

Newsletter

Najważniejsze informacje portalu rynekzdrowia.pl prosto na Twój e-mail

Rynekzdrowia.pl: polub nas na Facebooku

Rynekzdrowia.pl: dołącz do nas na Google+

Obserwuj Rynek Zdrowia na Twitterze

RSS - wiadomości na czytnikach i w aplikacjach mobilnych

POLECAMY W PORTALACH