Program leczenia ŁZS - propozycje zmian do rozporządzenia

Do konsultacji społecznych przesłany został projekt rozporządzenia ministra zdrowia, zmieniającego rozporządzenie w sprawie świadczeń gwarantowanych z zakresu programów zdrowotnych zawierający nowy program terapeutyczny - "Leczenie łuszczycowego zapalenia stawów (ŁZS) o przebiegu agresywnym". Program leczenia ŁZS jest zdecydowanie bardziej skomplikowanym programem niż program leczenia RZS z uwagi na mnogość postaci klinicznych choroby, co znacznie utrudnia zamknięcie go w sztywnym gorsecie przepisów. Powinien on zakładać więcej sytuacji "nietypowych" niż program RZS.

Multimedia

Przedstawione poniżej propozycje zmian uwzględniają przede wszystkim realizacje programu w ośrodkach reumatologicznych. Projekt rozporządzenia dopuszcza także leczenie pacjentów w ośrodkach dermatologicznych. Jednocześnie brak jest programu leczenia biologicznego dla pacjentów z agresywną postacią łuszczycy plackowatej.

Po raz kolejny system wprowadzając pewne ograniczenia może być przyczyną generowania nieprawidłowości. Jeśli pacjent z agresywną postacią łuszczycy wymagającą leczenia biologicznego – ale bez zapalenia stawów, (lub z zapaleniem, ale nie spełniający kryteriów obecnego programu) stanie przed lekarzem, którego nadrzędnym celem jest wyleczenie chorego, to zakwalifikowanie go do obecnego programu będzie stanowiło dylemat moralny, który może być rozstrzygnięty na korzyść pacjenta tylko w jeden sposób i w wielu przypadkach pewnie tak się stanie.

Ponadto obecny projekt rozporządzenia dopuszcza leczenie pacjentów z agresywną postacią ŁZS nawet jeśli zmiany łuszczycowe są znikome lub nieobecne! (vide kryteria CASPAR) także w ośrodkach dermatologicznych, co jest niezgodne z rekomendacjami towarzystw naukowych, w tym EULAR. Dlatego oddzielny program leczenia biologicznego pacjentów z agresywną postacią łuszczycy do realizacji w ośrodkach dermatologicznych oraz pozostawienie leczenia ŁZS ośrodkom reumatologicznym byłoby najlepszym rozwiązaniem.

Kryteria kwalifikacji do leczenia

W kryteriach kwalifikacyjnych w postaci obwodowej wyodrębniono dwie podgrupy, które zostały opisane jako kryteria „reumatologiczne” i „dermatologiczne”. Nazwy te należy traktować umownie, gdyż w obu uwzględniono przede wszystkim kryteria reumatologiczne zgodne z PsARC. Tzw. kryteria dermatologiczne uwzględniają postać zapalenia stawów z towarzyszącymi zmianami skórnymi o dużym nasileniu, dlatego zaproponowano mniej nasilone objawy stawowe umożliwiające kwalifikacje.

Kryteria kwalifikacji do programu (jak i monitorowania – patrz niżej) powinny być zgodne z kryteriami kwalifikacji pacjentów do badań klinicznych opartych na EBM, na podstawie których wykazano skuteczność leków biologicznych w ŁZS. W tychże badaniach oceniających skuteczność adalimumabu i etanerceptu aktywna postać choroby została określona jako co najmniej 3 bolesne i 3 obrzęknięte stawy, a w badaniu infliksimabu jako co najmniej 5 zajętych stawów. Podobnie w rekomendacjach NICE, (jak i przygotowanych, ale jeszcze nie opublikowanych EULAR, które były już przedstawiane w trakcie konferencji reumatologicznych) kryterium kwalifikacji do leczenia biologicznego w ŁZS, to obecność 3 lub więcej bolesnych i obrzękniętych stawów pomimo leczenia tradycyjnymi lekami modyfikującymi. Rekomendacje nie uwzględniają wskaźników dermatologicznych jako kryterium kwalifikacji do leczenia ŁZS. Oczywiście zgodnie z nimi leczenie ŁZS prowadzi specjalista reumatolog.

Zaproponowany w projekcie podział postaci obwodowej na dwie podgrupy wynika zapewne z przyjętego założenia, że leczenie może być prowadzone także w ośrodkach dermatologicznych. Zaproponowane tzw. kryteria reumatologiczne są jednak zdecydowanie bardziej restrykcyjne niż rekomendacje NICE i EULAR, gdyż zakładają obecność co najmniej 6 bolesnych i obrzękniętych stawów.

W badaniach klinicznych ilość stawów jaką poddawano ocenie w PsARC lub ACR była różna. W przypadku infliksimabu było to 66 (ból) i 68 (obrzęk) stawów, ale w badaniach etanerceptu i adalimumabu było to 76 (ból) i 78 (obrzęk) stawów. Różnica wynika z uwzględnienia w ocenie dodatkowo dystalnych stawów międzypaliczkowych stóp (8) oraz stawów nadgarstkowo śródręcznych kciuków (2). Podobnie w badaniu leflunomidu ilość badanych stawów była większa, tzn. 74 (ból) i 76 (obrzęk) z powodu dodatkowej oceny dystalnych stawów międzypaliczkowych stóp. Zwiększona ilość stawów objętych badaniem w ŁZS wynika z przebiegu klinicznego choroby odmiennego od przebiegu RZS.
    
Skuteczność tradycyjnego leczenia w ŁZS

Dane nt. skuteczności tradycyjnych leków modyfikujących w ŁZS nie są tak jednoznaczne jak w RZS z powodu małej ilości badań opartych na EBM. Dokładne omówienie powyższego zagadnienia wykracza poza ramy tego opracowania. W przypadku metotreksatu (MTX) do 2010 r. opublikowane były tylko 2 randomizowane badania obejmujące łącznie 58 chorych. Jedno pochodzi z 1964 r. a drugie 1984 r. W pierwszym MTX stosowany był w postaci dożylnych pulsów w dawce 1-3 mg/kg m.c. (schemat nie stosowany w praktyce klinicznej), a w drugim w postaci doustnej w dawce 7,5-15 mg/tydz. Wykazano przede wszystkim korzystny wpływ na ocenę ogólnego stanu zdrowia przez lekarza.

W 2010 r. podczas konferencji reumatologicznej ACR w Atlancie przedstawiono wyniki pierwszego randomizowanego badania klinicznego oceniającego skuteczność MTX w ŁZS przeprowadzonego zgodnie obowiązującymi obecnie kryteriami (badanie MIPA). Wyniki są zaskakujące ponieważ nie wykazano skuteczności MTX w porównaniu z placebo (PsARC). Stosowana dawka była jednak mniejsza niż obecnie zalecana (15 mg/tydz). EULAR rekomenduje MTX jako jeden z leków stosowanych w ŁZS. W odniesieniu do maksymalnych dawek MTX należy pamiętać, że hepatotoksyczność leku u pacjentów z ŁZS jest większa niż u chorych z RZS.

W przypadku cyklosporyny A (CsA) ocena skuteczności opiera się głównie na randomizowanym badaniu porównującym CsA z sulfasalazyną (SSZ). Spośród leków modyfikujących najlepiej udokumentowaną skuteczność w oparciu o EBM mają SSZ i leflunomid (LFN). Oba leki wykazały skuteczność w oparciu o wskaźnik PsARC w porównaniu z placebo. SSZ stosowana była w dawce 2 g/d, a nie jak zapisano w programie 3 g/d.

Program zakłada nieskuteczne leczenie co najmniej 2 lekami modyfikującymi jako jedno z kryteriów kwalifikacji, ale w Polsce dostępność do jednego z tych leków jest ograniczona. Leflunomid dostępny jest za opłatą ryczałtową tylko w RZS. Pacjenci z ŁZS muszą zapłacić za lek 100%, czyli ok. 265 pln na miesiąc. Jeśli program wskazuje LFN jako jedną z opcji terapeutycznych, to należy zapewnić dostępność tego leczenia dla pacjentów poprzez objęcie refundacją także ŁZS w przypadku LFN. Zastanawiające jest także na jakiej podstawie określono czas leczenia lekami modyfikującymi w monoterapii na 4 m-ce każdym jednocześnie przyjmując 6 m-cy leczenia skojarzonego. Należy także zaznaczyć, że wpływ leków modyfikujących na takie objawy kliniczne jak dactylitis, w szczególności enthesitis, jest znikomy.

Podobnie dane na temat skuteczności niesterydowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) w postaci osiowej ŁZS są bardzo ograniczone i obejmują tylko parę leków (badania kliniczne). Trzeba także pamiętać, że NLPZ mogą zaostrzyć przebieg łuszczycy. Opublikowane rekomendacje ASAS dot. leczenia biologicznego w ZZSK mówią o konieczności leczenia dwoma NLPZ przez okres 12 tyg. każdym, zanim uzna się NLPZ za nieskuteczne. Tak jest to zapisane w projekcie rozporządzenia ŁZS oraz w programie ZZSK.

W przedstawionych na konferencji ACR w 2009 r. i EULAR 2010 r. rekomendacjach ASAS zmieniono czas leczenia dwoma NLPZ do 4 tygodni łącznie. Rekomendacje te zostały właśnie opublikowane w tegorocznym czerwcowym numerze Annals of the Rheumatic Diseases (dostępny on-line: Ann Rheum Dis   2011;70:905-908  doi:10.1136/ard.2011.151563). Można się zatem zastanowić nad zmniejszeniem wymaganego okresu leczenia w programie dwoma NLPZ do 4 tygodni każdym czyli 8 tygodni łącznie (skuteczność NLPZ pojawia się już po 2 tygodniach stosowania; jeśli po tym okresie lek jest nieskuteczny szansa na zwiększenie efektu terapeutycznego w późniejszym okresie maleje). Jest to także zgodne z rekomendacjami NICE, które zalecają leczenie co najmniej dwoma NLPZ przez okres 4 tygodni.

Monitorowanie leczenia

Ocena skuteczności leków biologicznych w programie powinna odpowiadać metodom oceny stosowanym w randomizowanych badaniach klinicznych tych leków, ponieważ jak dotąd nie opracowano i nie zwalidowano innych specyficznych kryteriów dla ŁZS. W badaniach klinicznych stosowane były zarówno kryteria odpowiedzi wg ACR (20, 50 i 70), jak i kryteria PsARC.

Po raz pierwszy kryteria PsARC zostały opracowane i wykorzystane w badaniu klinicznym Veterans Affairs Cooperative Study oceniającym SSZ. Obejmują one ocenę ilości bolesnych i obrzękniętych stawów oraz ogólną oceną aktywności choroby/stanu zdrowia przez lekarza i pacjenta. Dobrą odpowiedź na leczenie zdefiniowano jako poprawę w co najmniej 2 parametrach (przynajmniej 1 z nich musi być parametr stawowy) bez pogorszenia w żadnym innym parametrze. Poprawa w parametrach stawowych to zmniejszenie o 30%, a w globalnej ocenie to zmniejszenie o 1 jednostkę (pogorszenie to zwiększenie o taką samą wartość). Rekomendacje NICE uwzględniają oryginalne kryteria oceny skuteczności PsARC.

Do ogólnej oceny przez lekarza i pacjenta w PsARC wykorzystuje się 5-stopniową skalę Likerta (taka skala była zastosowan w badaniach SSZ, LFN, etanerceptu i adalimumabu). W jednym badaniu (infliksimab) zastosowano skalę liniową VAS (0-10 cm). Skala Likerta nie jest skalą liniową jak VAS, tylko skalą porządkową – najczęściej 5-stopniową (liczba możliwych odpowiedzi musi być nieparzysta, tak aby środkowe stwierdzenie było możliwie najbardziej neutralne – w skali 5-stopniowej, to 3). Skala ta składa z pięciu odpowiedzi w odniesieniu do podanego twierdzenia ułożonych w porządku od stopnia całkowitej akceptacji do całkowitego odrzucenia. Najczęściej odpowiedzi nr 1 i 2 oznaczają brak akceptacji dla podanego twierdzenia, a 4 i 5 akceptacje (1 – zdecydowanie zgadzam się, 2 – raczej zgadzam się, 3 – nie mam zdania, 4 – raczej nie zgadzam się, 5 – zdecydowanie nie zgadzam się). Odpowiedzi mogą być też ułożone w odwrotnej kolejności.

W programie zapisano, że duża aktywność choroby w skali Likerta to 4 lub 5, a to jeśli przyjmiemy powyżej podaną kolejność odpowiedzi oznacza, że podane do oceny twierdzenie mogłoby brzmieć „aktywność choroby jest mała” lub „choroba jest nieaktywna” – wtedy niezgoda, czyli 4 lub 5 oznaczają dużą aktywność choroby. Można się zastanowić czy nie prostszym rozwiązaniem byłoby zastosowanie liniowej skali VAS zamiast skali Likerta.

W projekcie programu ŁZS zaproponowano odmienne kryteria adekwatnej odpowiedzi w postaci obwodowej po 12 tyg. leczenia w zależności od umownych kryteriów włączenia („reumatologicznych” lub „dermatologicznych”). W przypadku pacjentów z dominującym zajęciem stawów zaproponowano, że adekwatna odpowiedź po 12 tyg. to poprawa wszystkich 4 parametrów PsARC, a przypadku pacjentów z nasiloną łuszczycą odpowiada ona oryginalnym kryteriom odpowiedzi PsARC (co najmniej w 2 parametrach i brak pogorzenia w pozostałych).

To zróżnicowanie wydaje się być niecelowe i nie znajduje uzasadnienia w badaniach klinicznych. Dla przykładu można sobie wyobrazić sytuacje, w której do badania kwalifikowanych jest dwóch pacjentów z obecnością 8 bolesnych i obrzękniętych stawów z obecnością nasilonej łuszczycy – w zależności od tego na podstawie, których kryteriów zostaną zakwalifikowani (spełniają zarówno „reumatologiczne” jak i „dermatologiczne”) inne będą kryteria oceny skuteczności po 12 tyg. dla dwóch chorych z jednakowym obrazem klinicznych ŁZS.

W definicji adekwatnej odpowiedzi wg BASDAI zaproponowano dodanie granicznej wartości wskaźnika po 12 tyg. i określono ją na 4. Zgodnie oryginalnymi kryteriami ASAS adekwatna odpowiedź, to poprawa o 50% lub 2 jednostki. Z założenia określenie granicznej wartości ma nie pozwolić na bezterminowe leczenie pacjentów, którzy np. uzyskali spadek BASDAI o 2 jednostki z 10 na 8 i nie uzyskują dalszej poprawy (analogiczna sytuacja ma miejsce w programie ZZSK). Wydaje się jednak, że taką wartością graniczną po 12 tyg. mogłoby być 5 gdyż jest to 50% od najwyższej wartości wskaźnika. Jeśli pozostanie 4 to u chorych rozpoczynających leczenie z BASDAI >8 nawet spadek o 50% nie pozwoli osiągnąć celu leczenia.

Zgodnie z rekomendacjami NICE należy także rozważyć możliwość kontynuacji leczenia pacjentów, którzy nie uzyskali adekwatnej odpowiedzi reumatologicznej po 12 tyg. ale uzyskali dużą odpowiedź dermatologiczną – NICE określa ją jako poprawę wskaźnika PASI o co najmniej 75% (PASI 75).

Postać osiowa ŁZS a program ZZSK

Analizując program ŁZS w postaci osiowej wydaje się, że pewne zmiany powinny być także wprowadzone do programu ZZSK, co wymagałoby przedstawienia go do konsultacji społecznych w najbliższym czasie, tak aby zapisy w obu programach były zbieżne.

W programie ŁZS zaproponowano modyfikację oryginalnych kryteriów odpowiedzi wg ASAS uwzględniających BASDAI, dodając zapis granicznej wartości BASDAI po 12 tyg. leczenia. Taka sama zmiana byłaby konieczna w programie ZZSK, w innym przypadku będziemy mieli do czynienia z różnymi kryteriami oceny skuteczności w dwóch bardzo zbliżonych klinicznie populacjach pacjentów.

W kryteriach ponownego włączenia podobnie jak w programie ZZSK użyto terminów nie występujących w rozporządzeniu (zwracano już na to uwagę opisując zmiany w programie ZZSK (link: http://www.rynekzdrowia.pl/Serwis-Reumatologia). Obecnie popełniono ten sam błąd w projekcie rozporządzenia programu ŁZS. Zarówno w programie ZZSK, jak i obecnie ŁZS w kryteriach zakończenia leczenia nie występują terminy „remisja” i „niska aktywność choroby” pochodzące z programu RZS i opierające się w nim o wskaźnik DAS/DAS28. W programie ZZSK i ŁZS używany jest termin „mała aktywność choroby” (de facto w projekcie programu ŁZS zdefiniowano go tylko dla postaci osiowej) i taki termin powinien być także używany w kryteriach ponownego włączenia (to samo dotyczy programu ZZSK).

Zaproponowane kryteria ponownego włączenia do programu dla postaci osiowej w ŁZS, to nawrót dolegliwości w stopniu spełniającym kryteria kwalifikacji (czyli BASDAI 4 lub więcej oraz VAS 4 lub więcej), podczas gdy w programie ZZSK jest wzrost BASDAI >3. Podobnie kryteria nawrotu dla postaci obwodowej są tożsame z kryteriami włączenia. Można się zastanowić nad ich zmianą, tzn. w postaci osiowej ujednolicenie ich z programem ZZSK, a w postaci obwodowej zapisanie obecności co najmniej 3 bolesnych i obrzękniętych stawów.

W odniesieniu do zasady wyboru leku, analogicznie jak w programie RZS/MIZS, zaproponowano ustanowienie rocznego limitu kosztów leczenia. Taka sama zmiana musiałaby być wprowadzona w programie leczenia ZZSK. Wszystkie przesłane w trakcie konsultacji społecznych uwagi wymagają akceptacji konsultanta krajowego przed ich wprowadzeniem do rozporządzenia. Załączony plik, to przykładowy projekt rozporządzenia uwzględniający opisane propozycje zmian (wszystkie zmiany zaznaczone szarym tłem).


Propozycje zmian do programu leczenia ŁZS

Kryteria kwalifikacji

- w postaci obwodowej doprecyzowanie umownych terminów „kryteria reumatologiczne” i „kryteria dermatologiczne”; dodatkowo w „kryteriach dermatologicznych” uzupełnienie ich o ogólną ocenę aktywności choroby przez lekarza i pacjenta oraz stanu choroby przez eksperta, tak aby były zgodne z „kryteriami reumatologicznymi” oraz co istotne z kryteriami monitorowania (A.3.2.1);
- w postaci obwodowej zwiększenie liczby badanych stawów – w przypadku oceny obrzęku do 74 a w przypadku oceny bólu do 76 (uwzględnienie dystalnych stawów międzypaliczkowych stóp 2-5) (A.3.2.1);
- w postaci obwodowej w „kryteriach reumatologicznych” zmiana liczby wymaganych zajętych stawów do co najmniej 5 z powyżej 5 (A.3.2.1);
- w postaci osiowej zmiana zapisu definiującego kryteria radiologiczne (obrazowe) (A.3.2.2.1);
- w przypadku wymaganego okresu leczenia dwoma DMARD w postaci obwodowej przez 4 m-ce każdym w monoterapii lub 6 m-cy w skojarzeniu (zanim uzna się je za nieskuteczne) skrócenie wymaganego czasu leczenia w monoterapii do 3 m-cy każdym (A.3.3);
- w postaci obwodowej zmniejszenie wymaganej dawki SSZ z 3 g do 2 g/d (A.3.3);
- w przypadku wymaganego okresu leczenia dwoma NLPZ w postaci osiowej przez 12 tyg. każdym (zanim uzna się je za nieskuteczne) skrócenie wymaganego czasu leczenia do 4 tyg. każdym (A.3.3);
- dodanie zapisu umożliwiającego kwalifikacje pacjentów z zapaleniem narządu wzroku lub przyczepów ścięgnistych niezależnie od kryteriów wymienionych w pkt. 3.2 i 3.3 (A.3.4);
- dodanie zapisu umożliwiającego w szczególnych przypadkach ustalanie przez ZK indywidualnych kryteriów monitorowania skuteczności leczenia dla pacjentów zakwalifikowanych do programu na podstawie nowego pkt. 3.4 (postacie nietypowe).

Kryteria zakończenia leczenia

- doprecyzowanie definicji utraty adekwatnej odpowiedzi na leczenie (D.2);
- dodanie kryterium „małej aktywności choroby” (niezbędne do opisania kryteriów kontynuacji leczenia w pkt. E oraz ponownej kwalifikacji w pkt. F (D.3);
- dodanie kryterium utrzymywania się dużej aktywności choroby (D.4).

Kryteria kontynuacji leczenia

- doprecyzowanie kryteriów kontynuacji leczenia, które uwzględniają „mała aktywność choroby” zarówno w postaci osiowej, jak i obwodowej (E).

Zasady kwalifikacji do leczenia lekami biologicznymi

- zmiana zasad kwalifikacji do leczenia („decyzja o wyborze leku”) polegająca na usunięciu pojęcia „terapii inicjującej” oraz ustaleniu jawnego  rocznego lub dwuletniego limitu kosztu leczenia.

Kryteria ponownego włączenia

- zastąpienie terminu „remisji” oraz „niskiej aktywności choroby” terminem „mała aktywność choroby” (F);
- zmiana kryteriów nawrotu umożliwiających ponowne włączenie leku bez wstępnej kwalifikacji (F).

Badania kwalifikacyjne/monitorowanie leczenia

- dodanie oznaczenia czynnika reumatoidalnego (RF), którego nieobecność jest jednym z kryteriów Benneta oraz CASPAR;
- w postaci obwodowej ujednolicenie kryteriów „adekwatnej odpowiedzi” po 12 tyg. leczenia tak aby odpowiadały oryginalnym kryteriom odpowiedzi PsARC niezależnie od tego na podstawie jakich kryteriów („reumatologicznych” czy „dermatologicznych”) pacjent został zakwalifikowany do programu;
- w postaci osiowej zmiana granicznej wartości BASDAI po 12 tyg. leczenia z 4 do 5;
- w postaci obwodowej i osiowej dodanie zapisu umożliwiającego kontynuację leczenia w przypadku braku adekwatnej odpowiedzi reumatologicznej jeśli uzyskano dobrą odpowiedź dermatologiczną.

 

*Dr n. med. Marcin Stajszczyk jest specjalistą – reumatologiem, koordynatorem leczenia biologicznego w Śląskim Szpitalu Reumatologiczno-Rehabilitacyjnym w Ustroniu; członkiem Zespołu Koordynacyjnego ds. Leczenia Biologicznego w Chorobach Reumatycznych.

Podobał się artykuł? Podziel się!
comments powered by Disqus

BĄDŹ NA BIEŻĄCO Z MEDYCYNĄ!

Newsletter

Najważniejsze informacje portalu rynekzdrowia.pl prosto na Twój e-mail

Rynekzdrowia.pl: polub nas na Facebooku

Rynekzdrowia.pl: dołącz do nas na Google+

Obserwuj Rynek Zdrowia na Twitterze

RSS - wiadomości na czytnikach i w aplikacjach mobilnych

POLECAMY W PORTALACH