Piotr Wysocki/Rynek Zdrowia | 09-02-2015 12:52

Immunoterapia - wielka nadzieja onkologii

Immunoterapia jest jedyną strategią leczenia systemowego, która pozwala nam  mieć nadzieję, że chorzy, którzy przeżywają 2-3 lata, będą żyli 10-15 lat - mówi prof. Piotr Wysocki, kierownik Kliniki Onkologii Centrum Onkologii - Instytutu im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie.

Fot. Archiwum

Zauważono, że u chorych po przeszczepie narządów, którzy przyjmowali leki immunosupresyjne, wyciszające układ odpornościowy, ryzyko chorób nowotworowych rośnie ok. 7-krotnie, a w przypadku nowotworów głowy i szyi aż ok. 20-krotnie. Zaobserwowano także, że dwa nowotwory, czerniak i rak nerki, są zależne od układu immunologicznego (układ odpornościowy może się aktywować i eliminować komórki tych nowotworów). Z tego powodu immunoterapia była latami ukierunkowana na raka nerki.

Jej historia rozpoczęła się w USA w 1914 r. Początkowo podawano chorym pod skórę żywe kolonie bakterii w celu wywołania stanu zapalnego. Zakładano, że aktywowany w ten sposób układ immunologiczny zacznie zwalczać raka. Czasem się udawało, ale ryzyko działań niepożądanych było jednak ogromne (nie znano jeszcze antybiotyków).

Koniec XX wieku był z kolei dekadą cytokin. Udało się wówczas stwierdzić, że bakterie powodują powstanie w organizmie różnych czynników immunostymulujących, cytokin, aktywujących układ odpornościowy. Następnie zaczęto stosować cytokiny u chorych, już bez ryzyka zgonu z powodu zakażeń. U 2-3 proc. pacjentów z zaawansowanym procesem nowotworowym obserwowano całkowite remisje, ale jednocześnie 100 proc. chorych obciążonych było bardzo dużą toksycznością tego leczenia. Nie weszło ono zatem do naszego zasobu leków.

Ostanie 20 lat upłynęło na poznawaniu sposobów aktywowania układu odpornościowego i rozpoznawania przez ten układ komórek nowotworowych. Okazało się, że każda taka komórka zawiera w sobie "wizytówki" - białka, które mogą być rozpoznane jako obce i przeciwko którym układ immunologiczny będzie się aktywował. Zauważono, że układ odpornościowy musi uzyskać w celu aktywacji także inne sygnały. Zaobserwowano, że może się on wyciszać lub aktywować poprzez interakcję pomiędzy komórkami. Udało się przy tym zdefiniować wiele różnych receptorów, które odpowiadają albo za aktywację albo za wyciszenie.

Stwierdzono też, że istnieje kilka białek, którym trzeba się dokładnie przyjrzeć, ponieważ podejrzewano, że to z ich powodu działanie układu odpornościowego przeciwko komórkom nowotworowym nie jest takie, jakiego oczekiwano.

Zauważono, że limfocyty mają na swojej powierzchni wiele receptorów, które je pobudzają. Raz pobudzony limfocyt dzieliłby się jednak w nieskończoność, co doprowadziłoby w końcu do białaczki, dlatego natura wyposażyła limfocyty w receptory hamujące. Zaobserwowano, że właśnie sygnały hamujące mogą być bardzo istotne z punktu widzenia choroby nowotworowej (mamy już w przypadku czerniaka zarejestrowany lek ipilimumab, który bardzo poprawił rokowania chorych).

Gdy komórka nowotworowa, mająca na powierzchni białko znakujące ją jako obcą i wymagającą zniszczenia, zostanie rozpoznana przez limfocyt, ten - już aktywowany - powinien dotrzeć do guza nowotworowego i ją wyeliminować. Komórka nowotworowa ma jednak na powierzchni białko PD-L1, które łączy się z naturalnie występującym na limfocytach receptorem PD-1. Wówczas nie limfocyt niszczy komórkę nowotworową, ale odwrotnie: komórka niszczy limfocyt, który odbiera sygnał hamujący i w efekcie umiera.

Stosując leki biologiczne próbuje się zatem blokować interakcje PD-L1 z PD-1 poprzez przeciwciała blokujące receptor na powierzchni limfocytów, aby nie był on wrażliwy na sygnały usypiające ze strony komórek nowotworowych. Drugą koncepcją jest zablokowanie białka na powierzchni komórek nowotworowych, aby nie wchodziły one w interakcję z receptorem na powierzchni limfocytów. Efekt końcowy jest ten sam: limfocyt niszczy komórkę nowotworową.

Duże zainteresowanie wzbudziły na świecie dane dotyczące leczenia immunoterapią chorych na raka płuca, który nie był dotychczas uważany za nowotwór immunogenny. W badaniach I fazy nad tymi przeciwciałami okazało się, że u pacjentów z rakiem płuca, w przypadku których wykorzystano już wszystkie inne możliwości leczenia, odnotowano ok. 20 proc. odpowiedzi, czego nikt się nie spodziewał (badanie I fazy miało jedynie pokazać, że jest to dla nich terapia bezpieczna). Jeszcze większym zaskoczeniem był fakt, że w przypadku jednego z leków aż 31 proc. chorych przeżywało 6 miesięcy bez progresji.

Rozpoczęcie badań III fazy wyjaśni, czy immunoterapia może mieć zastosowanie w leczeniu nowotworów, w przypadku których nikt nie oczekiwał, że może mieć ona znaczenie.

Dotychczas sądziliśmy, że aktywacja układu odpornościowego wymaga dłuższego czasu, panowało także przekonanie, że nie ma co liczyć na spektakularne odpowiedzi w postaci znikających guzów nowotworowych - sądzono, że choroba co najwyżej będzie postępowała wolniej. Tymczasem okazało się, że w przypadku znaczącego odsetka chorych guzy wyraźnie się zmniejszyły.

Na razie nie sposób jeszcze powiedzieć, kto będzie reagował na leczenie, a kto nie. Mamy tzw. czynniki predykcyjne, ale ich stosowanie w praktyce klinicznej wymaga weryfikacji.

Istotny jest fakt, iż uzyskiwane odpowiedzi na leczenie są długotrwałe - pacjenci żyją bardzo długo bez progresji choroby, jest także wysoki odsetek przeżyć 2-letnich. To także pierwszy lek w przypadku raka płuca, który działa u osób palących.

Immunoterapia jest również jedyną strategią leczenia systemowego, która pozwala nam  mieć nadzieję, że chorzy, którzy przeżywają 2-3 lata, będą żyli 10-15 lat. Naszym orężem jest układ odpornościowy. Jeśli potrafimy zaszczepić się przeciwko wielu chorobom zakaźnym i nasz układ immunologiczny nigdy już nie dopuści do ich rozwoju w naszym organizmie, to być może jego odpowiednia aktywacja umożliwi pełne wyleczenie chorych na nowotwory.

Wypowiedź została zarejestrowana podczas konferencji prasowej poświęconej immunoterapii