IB/Rynek Zdrowia | 27-11-2018 05:50

Czy bić na alarm w sprawie leczenia zaawansowanego raka prostaty? Eksperci odpowiadają

Na listopadowej liście refundacyjnej nie ma żadnych propozycji dla pacjentów z zaawansowanym rakiem prostaty. Tymczasem przed chemioterapią dostępny jest dla nich tylko jeden lek, a po chemioterapii brakuje możliwości leczenia sekwencyjnego - alarmuje Stowarzyszenie Osób z NTM "UroConti".

Prof. Piotr Wysocki, prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej; FOT. PTWP

Obecnie przed chemioterapią dla pacjentów z rakiem gruczołu krokowego opornym na kastrację dostępny jest w programie lekowym jedynie abirateron. Chorzy oczekują decyzji refundacyjnej w sprawie drugiego preparatu - enzalutamidu.

- Abirateron i enzalutamid są lekami hormonalnymi o porównywalnej skuteczności klinicznej, nieco odmiennych molekularnych mechanizmach działania i wyraźnych różnicach w profilach działań niepożądanych. Dlatego możliwość zastosowania w leczeniu chorych na raka gruczołu krokowego opornego na kastrację enzalutamidu zarejestrowanego w tym wskazaniu lub abirateronu dostępnego już w programie lekowym jest uzasadnione i oczekiwane - ocenia prof. Piotr Wysocki, kierownik Katedry i Kliniki Onkologii UJ CM, prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej.

- Możliwość wyboru jednego z dwóch leków stosowanych przed chemioterapią pozwoli na lepsze dobranie leczenia do stanu pacjenta i jego schorzeń współistniejących, co umożliwi bardziej optymalne postępowanie - wskazuje.

- Są chorzy, którzy są kandydatami do obu leków i nie ma znaczenia, który z nich zastosujemy, ale w przypadku pacjentów np. ze schorzeniami kardiologicznymi, lepszym wyborem będzie enzalutamid. Z kolei w przypadku pacjentów w gorszym stanie ogólnym, bardzo osłabionych, zastosowanie enzalutamidu może być mniej korzystne niż abirateronu - dodaje ekspert.

Czytaj także: MZ ws. braku możliwości leczenia sekwencyjnego raka prostaty lekami abirateron i enzalutamid

Kwestia bezpieczeństwa
Jak wskazuje ponadto Stowarzyszenie UroConti, „okazało się, że z trzech leków w programie (mowa o abirateronie, enzalutamidzie i dichlorku radu refundowanych po chemioterapii - przyp. red.), zarzutów dotyczących bezpieczeństwa stosowania nie ma tylko jeden (enzalutamid - przyp. red.) - i akurat ten nie jest refundowany w leczeniu przed chemioterapią”.

Pacjenci przypominają, że pod koniec lipca Europejska Agencja Leków zaleciła ograniczenia w stosowaniu dichlorku radu, bo z badań wynikało, że może on zwiększać ryzyko złamania kości, a w połączeniu z octanem abirateronu - ryzyko zgonu. Komisja Europejska (KE) zatwierdziła zatem zmiany w Charakterystyce Produktu Leczniczego (ChPL) zalecane przez EMA.

- Dichlorek radu początkowo wydawał się bardziej skuteczny i bezpieczny, niż obecnie pokazuje to praktyka. Lek ten był na początku rozwijany jako opcja dla chorych, dla których nie było już innych propozycji leczenia. Mowa o pacjentach z przerzutami ograniczonymi wyłącznie do kości, u których nie można było już zastosować ani nowoczesnej hormonoterapii ani chemioterapii - mówi prof. Piotr Wysocki.

- Założono jednak, że skoro lek działa dobrze na późnym etapie terapii, będzie działał równie dobrze, a może nawet lepiej, na wczesnym etapie leczenia lub w skojarzeniu z innymi ​lekami. Okazało się jednak, że podawanie tego leku w skojarzeniu z hormonoterapią chorym, którzy z racji wczesnego etapu choroby mogliby skorzystać z innych jeszcze opcji leczenia, nie przynosi oczekiwanych efektów, a wręcz odwrotnie - komplikuje sytuację - dodaje ekspert.

Dlatego, jak podkreśla, w programie lekowym warto uściślić, że jest to lek dla pacjentów z przerzutami wyłącznie w kościach, u których nie będzie już stosowane żadne inne leczenie onkologiczne.

Co z leczeniem sekwencyjnym?
Kolejny problem dotyczy dostępności leków po chemioterapii. Jak zauważa Stowarzyszenie UroConti, od 1 listopada ub.r. pacjenci z zaawansowanymi nowotworami prostaty mają teoretycznie dostęp, w ramach programu lekowego, do trzech leków: abirateronu, enzalutamidu oraz dichlorku radu Ra223. Teoretycznie, bo program nie pozwala na sekwencyjne podawanie abirateronu i enzalutamidu, co - w ocenie Stowarzyszenia - odbiera wielu pacjentom po chemioterapii możliwość leczenia.

„Od roku otrzymuję telefony od zdesperowanych pacjentów, którzy najpierw ucieszyli się z informacji o szerokim wachlarzu leków po chemioterapii (trzy substancje), a potem zostali brutalnie sprowadzeni na ziemię, kiedy okazało się, że jeśli jeden lek u nich nie zadziała, to nie mają szansy na drugi, bo w Polsce obowiązuje zakaz sekwencyjności, o którym nigdzie na świecie nawet nikt nie słyszał” - wskazuje w informacji prasowej Bogusław Olawski ze Stowarzyszenia UroConti.

O opinię w tej sprawie zapytaliśmy ekspertów.

- Jeśli chodzi o kwestię możliwości sekwencyjnego leczenia abirateronem i enzalutamidem, to na podstawie dostępnych danych literaturowych, wiemy, że oba leki wyczerpują ostatecznie, ze względu na podobny mechanizm działania, mechanizmy hormonozależności komórek nowotworowych - wyjaśnia prof. Piotr Wysocki.

Zaznacza, że różnice w molekularnych mechanizmach działania tych leków polegają jedynie na tym, że jeden lek praktycznie do zera zmniejsza stężenie androgenów, a drugi całkowicie blokuje receptor androgenowy. Oba są ukierunkowane na zwalczenie mechanizmu hormonalnego umożliwiającego komórkom raka prostaty przetrwanie w sytuacji oporności na kastrację. Dlatego dane naukowe wskazują na bardzo niską aktywność jednego leku stosowanego po drugim.

- Możemy mówić o kilkunastu zaledwie procentach chorych, którzy odnoszą korzyść w zakresie spowolnienia wzrostu PSA na skutek sekwencyjnego podawania enzalutamidu po abirateronie lub abirateronu po enzalutamidzie. Z klinicznego punktu widzenia nie stanowi to wartości w tej grupie pacjentów - ocenia ekspert.

Nowe strategie chemioterapii
Prof. Wysocki zauważa, że bardziej niż wspomnianej sekwencyjności należałoby raczej oczekiwać większej świadomości lekarzy i umiejętności interpretacji tego, co dzieje się z chorobą, po niepowodzeniu najbardziej aktywnych leków hormonalnych.

Przypomina, że od wprowadzenia leków hormonalnych nowej generacji, tj. od momentu, gdy komórki raka musiały znaleźć nowe mechanizmy umożliwiające przetrwanie, bardzo wzrósł odsetek chorych, u których dochodzi do tzw. odróżnicowania neuroendokrynnego komórek nowotworowych. Nie mają one typowych cech komórek raka gruczołowego prostaty, ale stają się bardzo agresywnymi i szybko rozwijającymi się komórkami nowotworowymi.

- W takim przypadku nowe strategie chemioterapii mają dużo większe znaczenie niż sekwencyjne stosowanie nowoczesnych leków hormonalnych. Dlatego z punktu widzenia onkologów nie ma co kruszyć kopi o udostępnienie enzalutamidu po abirateronie bądź na odwrót, bo na świecie także nie jest to zalecane. Efektywność tej sekwencyjności jest tak niska, że nie powinna być ona stosowana w rutynowej praktyce - ocenia prof. Wysocki.

W jego opinii, jeśli byłyby potrzebne zmiany w programie lekowym, to na pewno powinny one uwzględniać enzalutamid przed chemioterapią jako alternatywę dla abirateronu oraz kabazytaksel dla chorych po niepowodzeniu chemioterapii opartej o docetaksel.

- Potrzebna jest jeszcze jedna istotna zmiana w programie lekowym: chorzy, u których po pierwszym miesiącu terapii hormonalnej dochodzi do nieakceptowalnej toksyczności i nasilenia działań niepożądanych, kończą obecnie hormonoterapię, ponieważ program lekowy nie umożliwia zamiany jednego leku na drugi w przypadku występowania powikłań. Ten zakres również wymaga weryfikacji - zaznacza ekspert.

Efektywność jest niska, ale…
Prof. Piotr Chłosta, kierownik Katedry i Klinik Urologii UJ CM, także zwraca uwagę, że pacjenci, którzy otrzymali w ramach programu abirateron, a następnie doświadczyli progresji choroby leczonej docetakselem i nie spełniają kryteriów kwalifikacji do leczenia radem-223 pozbawieni są możliwości dalszej terapii (poza reindukcją docetakselem).

- Co do efektywności leczenia sekwencyjnego abirateron - enzalutamid lub enzalutamid - abirateron, jest ona niska, na co wskazuje wiele badań, prawdopodobnie ze względu na oporność krzyżową. Jednak istnieją grupy pacjentów, które mogłyby skorzystać z takiego podejścia terapeutycznego - zaznacza prof. Chłosta.

Jak dodaje, istnieją doniesienia wskazujące, że jeśli już stosować leczenie sekwencyjne, to raczej w układzie abirateron - enzalutamid niż enzalutamid - abirateron. Efektywność leczenia sekwencyjnego w obu tych układach zostało poddane ocenie w czterech badaniach (Maughan et al. Prostate. 2017 Jan;77(1):33-40; Miyake et al. Clin Genitourin Cancer. 2017 Aug;15(4):e591-e597; Terada N, et al. Int J Urol. 2017 Jun;24(6):441-448; Mori K, et al. Prostate. 2017 Jul;77(10):1144-1150).
 
Jak wskazuje prof. Chłosta, w każdym z nich sekwencja abirateron - enzalutamid została uznana za bardziej efektywną w odniesieniu do łącznego PFS (radiograficzny/kliniczny PFS i PSA PFS) mierzonego od włączenia pierwszego leku do progresji po terapii drugim lekiem, ale nie w odniesieniu do OS (brak różnic istotnych statystycznie).

Enzalutamid przed chemioterapią?
„Całościowy kształt programu lekowego był oceniany przez ekspertów z dziedziny onkologii klinicznej (…). Poproszeni o zaopiniowanie programu lekowego jednoznacznie wskazali na brak uzasadnienia dla stosowania po sobie enzalutamidu i abirateronu” - podkreśla w odpowiedzi na nasze pytania Krzysztof Jakubiak, rzecznik resortu zdrowia.

Dodaje, że „w Ministerstwie Zdrowia aktualnie przebiega postępowanie w sprawie objęcia refundacją leku Xtandi (enzalutamid) w ramach programu lekowego Leczenie opornego na kastrację raka gruczołu krokowego enzalutamidem u pacjentów niestosujących dotychczas chemioterapii (ICD-10 C61). Wniosek ten został złożony dnia 2 listopada 2017 r.”

„Ww. wniosek podlegał ocenie formalnej, podczas której podmiot odpowiedzialny został wezwany do uzupełnienia wniosku. Następnie uzgodniono treść programu lekowego między Wnioskodawcą a ministrem zdrowia. Wniosek został oceniony przez Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji, w wyniku której Prezes AOTMiT wydał pozytywną rekomendację nr 80/2018, pod warunkiem obniżenia kosztów terapii oraz włączenia wnioskowanej technologii do istniejącego programu lekowego” - czytamy w odpowiedzi Ministerstwa Zdrowia.

„Aktualnie wniosek został przekazany do negocjacji cenowych między Wnioskodawcą a Komisją Ekonomiczną. Zakończeniem procesu administracyjnego będzie wydanie pozytywnej bądź negatywnej decyzji w zakresie objęcia refundacją leku Xtandi (enzalutamid) w ramach wnioskowanego programu lekowego” - wyjaśnia MZ.