• Drukuj
• Komentarze

Rak wątrobowokomórkowy: dyskusja nie tylko o programie terapeutycznym

• Luiza Jakubiak/Rynek Zdrowia
• 08-01-2012 20:51

Rak wątrobowokomórkowy (HCC, hepatocellular carcinoma) jest nowotworem złośliwym wywodzącym się z hepatocytów. Najczęściej czynnikiem ryzyka jego powstania są wirusowe zapalenia wątroby oraz marskość związana z zakażeniem HBV czy HCV.

- Trudność terapii może polegać na tym, iż lekarze leczą nie tylko nowotwór, ale też zmienioną chorobowo wątrobę, która replikuje wirus - wyjaśnia prof. Krzysztof Simon z Katedry Chorób Zakaźnych, Chorób Wątroby i Nabytych Niedoborów Odpornościowych Akademii Medycznej we Wrocławiu, prezes Polskiego Towarzystwa Epidemiologów i Lekarzy Chorób Zakaźnych.

Dlatego, jego zdaniem, leczenie powinno być prowadzone konsyliarnie, w ścisłej współpracy specjalistów wielu dziedzin: onkologii, chirurgii, chorób zakaźnych, a także gastrologii, radiologii, histopatologii i innych.

Zasadniczym kryterium rokowniczym HCC jest zaawansowanie nowotworu i stopień wydolności wątroby. Leczenie chirurgiczne (resekcja lub transplantacja wątroby) jest jedyną metodą, która może prowadzić do wyleczenia chorych na HCC. Jednak zastosowanie radykalnego leczenia miejscowego jest możliwe jedynie u 20% chorych. Dla pozostałych pacjentów pozostaje leczenie farmakologiczne.

Dotychczas stosowane konwencjonalne metody chemioterapii zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego nie mają znamiennie korzystnego wpływu na czas przeżycia chorych. Są też obarczone występowaniem objawów niepożądanych. Pierwszą interwencją farmakologiczną o skuteczności potwierdzonej w badaniach klinicznych III fazy jest sorafenib.

Badanie rejestracyjne
Wyniki wieloośrodkowego, randomizowanego, podwójnie zaślepionego badania SHARP (Sorafenib Hepatocellular Carcinoma Assessment Randomized Protocol) zostały opublikowane w 2008 roku. Celem badania III fazy była ocena wpływu sorafenibu w porównaniu z placebo u chorych na zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego w pierwszej linii leczenia. Do badania zakwalifikowano 602 pacjentów podzielonych w stosunku 1:1. 97% chorych włączonych do badania miało prawidłową funkcję wątroby (klasa A wg skali Childa-Pugha).

Pierwszorzędnymi punktami końcowymi był czas przeżycia całkowitego (OS, overall survival) i czas przeżycia wolny od progresji objawowej (TTSP, time to symptomatic progression). Mediana czasu przeżycia całkowitego była znacząco wyższa w grupie pacjentów leczonych sorafenibem: 10,7 miesiąca wobec 7,9 miesiąca w grupie otrzymującej placebo.

Zatem lek poprawiał przeżycie całkowite średnio o 2,8 miesiąca. Nie odnotowano natomiast istotnych statystycznie różnic w czasie wolnym od progresji objawowej. U chorych leczonych sorafenibem częściej niż w grupie przyjmującej placebo obserwowano działania niepożądane zależne od leczenia (80 vs. 52%; Llovet J.M., Ricci S., Mazzaferro V. i wsp. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N. Eng. J. Med. 2008; 359: 378-390).

W 2009 roku podmiot odpowiedzialny (Bayer Polska) złożył wniosek o finansowanie leku w terapii nieoperacyjnego zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego. W 2010 roku zaproponował nową ofertę cenową, która pozwoliła obniżyć koszty terapii. Zarówno Rada Konsultacyjna AOTM, jak i prezes Agencji uznali za zasadne finansowanie terapii w tych podgrupach chorych, zdefiniowanych w proponowanym programie terapeutycznym, u których zastosowanie leku charakteryzuje się zadowalającym stosunkiem ryzyka do efektu klinicznego.

„Zaproponowany zleceniem wnioskodawcy program zdrowotny, zawierający jasne sprecyzowane kryteria włączenia pacjentów do programu (wśród których należy zaznaczyć kryterium dobrego stanu ogólnego pacjenta), spowoduje wyodrębnienie populacji pacjentów, dla których ukierunkowana terapia sorafenibem posiada największą udowodnioną skuteczność” - brzmi stanowisko Agencji.

- Skuteczność farmakoterapii w raku wątrobowokomórkowym jest bardzo umiarkowana. Problem polega na tym, że na razie nie ma innej alternatywy wobec tego nowotworu. Sorafenib nie jest lekiem, który powoduje wyleczenie choroby, ale wpływa na wydłużenie przeżycia. Celem programu jest wyselekcjonowanie tych pacjentów, u których odniesione korzyści przewyższą ryzyko zastosowania bardzo toksycznego leku - tłumaczy Wojciech Matusewicz, prezes AOTM.

- Z uwagi na bezpieczeństwo pacjentów ograniczenia do podawania nexavaru są duże. Nawet w raku nerki lek jest stosowany dopiero w II rzucie, po niepowodzeniu terapii interferonem. Stąd zawężone kryteria do jego stosowania. Nie można go także podawać pacjentom w tzw. złym stanie ogólnym - zaznacza prezes Agencji.
Te zalecane kryteria włączenia do leczenia to:
• histologiczne lub cytologiczne rozpoznanie HCC
• brak możliwości zastosowania leczenia miejscowego lub jego nieskuteczność
• stan sprawności według WHO 0-1
• czynnościowy stan wątroby w kategorii A w skali Child-Pugh
• brak przerzutów poza wątrobą
• obecność przynajmniej jednej zmiany mierzalnej według RECIST
• odpowiednie wskaźniki morfologii krwi, czynności nerek i czynności wątroby
• niestosowanie w przeszłości farmakologicznego leczenia HCC
• wykluczenie ciąży.

W październiku br. ukazał się program terapeutyczny leczenia raka wątrobowokomórkowego, który mimo pewnych zmian w stosunku do poprzedniej wersji programu, stał się obiektem krytyki ze strony lekarzy z powodu - ich zdaniem - „sztucznie zawężonych” kryteriów. Pisma w tej sprawie wysłała do resortu zdrowia także Polska Koalicja Pacjentów Onkologicznych.

Diagnostyka niezgody
Zdaniem prof. Krzysztofa Simona, choć obecny program został istotnie poprawiony przez zespół ekspertów, nadal zawiera istotne błędy. Podstawowym przedmiotem kontrowersji okazuje się być diagnostyka tego nowotworu - włączanie chorych do podania leku odbywa się na podstawie m.in. wykonania histologicznego lub cytologicznego:

- Bezwzględnie żądanie potwierdzenia histologicznego wyklucza z leczenia chorych, u których pobranie wycinka wątroby lub wykonanie biopsji guza (z powodu jego lokalizacji, towarzyszących zaburzeń krzepnięcia) jest niemożliwe i zgodnie ze standardami światowymi nie jest konieczne. Są inne metody, które uwiarygadniają z ogromnym stopniem prawdopodobieństwo, że to jest pierwotny rak wątroby. Można go rozpoznać na podstawie określonych wyników badań wizualizujących, np. badania TK, usg z kontrastem lub badania techniką rezonansu magnetycznego plus podwyższone wartości alfafetoproteiny - wylicza profesor.

Jednak zdaniem niektórych specjalistów, ostatnim etapem poznawania HCC jest ocena patomorfologiczna, obejmująca podstawowe metody mikroskopowej diagnostyki - cytologiczne badanie materiału uzyskanego za pomocą cienkoigłowej biopsji guza i histologiczne badanie wycinka tkankowego z guza (Krzakowski M., Zieniewicz K., Habior A. i wsp. Rak wątrobowokomórkowy — rozpoznanie i leczenie. Onkol. Prakt. Klin. 2009; 5: 125-140).

- W przypadku terapeutycznego programu zdrowotnego z udziałem leku o niebagatelnej cenie obowiązywać powinno potwierdzenie obecności raka wątrobowokomórkowego, a przynajmniej wykluczenie obecności w wątrobie przerzutów innego nowotworu, które nie poddają się leczeniu z udziałem sorafenibu - uważa autor programu, prof. Maciej Krzakowski, kierownik Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii w Warszawie, były konsultant krajowy w dziedzinie onkologii klinicznej.

I dodaje: - Opieranie rozpoznania wyłącznie na wynikach badań obrazowych i ocenie stężenia AFP może w części przypadków nie być wiarygodne. Podstawą rozpoznania powinna być ocena histologiczna materiału pobranego na drodze gruboigłowej biopsji lub laparoskopii. Rozpoznanie raka wątrobowokomórkowego na podstawie wyników badań obrazowych może mieć miejsce jedynie u chorych na marskość wątroby z jednoczesnym wzrostem AFP powyżej 500 ng/ml - wówczas nie jest konieczna weryfikacja mikroskopowa.

Prof. Krzakowski zauważa też pewną niekonsekwencję w argumentacji dotyczącej zaburzeń w układzie krzepnięcia krwi i wiązania biopsji z ryzykiem ewentualnego krwawienia: - Ryzyko związane z zaburzeniami w układzie krzepnięcia jest u części chorych istotne. Przypominam jednak, że w badaniach rejestracyjnych sorafenib stosowano jedynie u chorych z prawidłowymi wartościami wskaźników układu krzepnięcia (sorafenib może nasilać istniejące nieprawidłowości układu krzepnięcia). Jeżeli z powodu zaburzeń w układzie krzepnięcia nie jest możliwe wykonanie biopsji, to również bardzo ryzykowne jest stosowanie sorafenibu.

Z przerzutami
Innym z krytykowanych kryteriów jest wyłączenie z programu pacjentów z przerzutami poza wątrobą. - Zgodnie ze wskazaniami rejestracyjnymi, obecność przerzutów nie powinna dyskwalifikować pacjenta do leczenia sorafenibem. Lek nie powinien być jednak stosowany u pacjentów ze zbyt zaawansowaną chorobą wątroby - uważa prof. Simon.

Inną grupę wykluczonych z leczenia sorafenibem stanowią pacjenci z przeszczepioną wątrobą albo po resekcji zmiany, u których doszło do wznowy. - Pozbawienie farmakoterapii chorych uprzednio leczonych chirurgicznie lub transplantacyjnie, ale z nawrotem zmiany ogniskowej w wątrobie, też nie powinno mieć miejsca - podkreśla prof. Krzysztof Zieniewicz z Kliniki Chirurgii Ogólnej, Transplantacyjnej i Wątroby Warszawskiego Uniwersytetu Medycznego.

- Ograniczenie wskazań do chorych ze zmianami w wątrobie jest konsekwencją wyników analizy badania SHARP, która wykazała znacznie mniejszą skuteczność sorafenibu u chorych z przerzutami pozawątrobowymi. Zgadzam się natomiast z propozycją możliwości rozważenia stosowania leku u chorych ze zmianami w przeszczepionej wątrobie - mówi prof. Krzakowski, ale zauważa, że liczba chorych na raka wątrobowokomórkowego poddawanych transplantacji wątroby jest w Polsce znikoma.

Jego zdaniem, w całej sprawie nie należy zapominać o najważniejszym dla chorych wskaźniku, którym jest czas przeżycia do wystąpienia tzw. objawowej progresji choroby: - W cytowanym badaniu SHARP nie stwierdzono znamiennej statystycznie różnicy między wspomnianym czasem u chorych otrzymujących sorafenib oraz placebo - dodaje prof. Krzakowski.

Wpływ na jakość życia
Ten parametr oceny odpowiedzi na terapię jest wypadkową dwóch najistotniejszych składowych dotyczących leczenia paliatywnego: OS oraz jakości życia chorych. Ponieważ OS był dłuższy u chorych leczonych sorafenibem, z braku istotnych różnic w TTSP pomiędzy grupami wynika, że u chorych leczonych sorafenibem szybciej występowało istotne pogorszenie jakości życia.

Należy zauważyć, że wydłużenie OS uzyskano kosztem pogorszenia jakości życia (Potemski P. Leczenie ukierunkowane molekularnie sorafenibem chorych na raka wątrobowokomórkowego. Nareszcie przełom czy może dopiero początek długiej drogi? Onkol. Prakt. Klin. 2009, 5: 229-236).

Również Rada Konsultacyjna AOTM w rekomendacji zauważa, że w przedstawionych przez wnioskodawcę materiałach nie podjęto próby oszacowania wpływu zastosowania wnioskowanej terapii na jakość życia. „Analiza kosztów - użyteczności byłaby bardziej miarodajna i wskazywała wpływ leczenia sorafenibem na jakość życia pacjentów” - podkreśla Rada.

Czytaj więcej:    program terapeutyczny |  rak wątrobowokomórkowy |  artykuły onkologia